疼痛是 OA 最主要和最突出的症状，且常常为慢性疼痛，可持续 3~6 个月，严重影响患者的生活 ^[7]。有研究者认为，OA 的疼痛可能归因于软骨产生炎症介质所导致，即所谓的沉默炎症。异常的软骨细胞能够激活包括白介素（Interleukin, IL）-1 和前列腺素（Prostaglandins, PGs）在内的多种炎症介质，而每一个介质都参与疾病的发展 ^[7]。伤害刺激可以导致外周和脊髓的 COX-2 显著上调，滑膜释放的 PG 则敏化外周伤害性感受器末梢，使外周局部产生痛觉超敏 ^[8]。已有研究发现软骨表面添加 PGE2 可促进金属蛋白酶的产生并上调 IL-1 的一些作用，而金属蛋白酶能够破坏关节软骨、改变基质的一致性，同时促进骨赘的形成 ^[9]。

 

基于这些研究的发现，NSAIDs 被广泛应用于 OA 的治疗，尤其是伴有中到重度疼痛的 OA。通过抑制 COX-2 活性，减少 PG 合成，发挥减轻关节炎症所致的关节疼痛和肿胀、改善关节活动的作用，2013 版美国骨科医师协会（AAOS）膝关节骨关节炎循证医学指南 ^[10] 也将 NSAIDs 和曲马多作为唯一推荐的药物治疗方式。但一些研究发现，OA 患者疼痛阈值明显低于正常人群，提示中枢敏化在慢性 OA 疼痛中起了重要作用 ^[11]，这也部分解释了 OA 患者疼痛症状与影像学表现不平行的现象，因此，单纯通过抑制病变局部炎症和疼痛反应并不是 OA 治疗的理想方式，这也是 NSAIDs 对一些 OA 患者收效甚微的重要原因。

 

撇开疗效，NSAIDs 的不良反应风险是另一个需要面对的问题。NSAIDs 的不良反应包括胃肠道症状、肾功能或肝功能损害、影响血小板功能以及心血管不良事件 ^[1]，尤其是近些年的研究发现，无论是非选择性 NSAIDs 还是选择性 COX-2 抑制剂（COX-2 Inhibitor, COXIB），均可能增加严重心血管不良事件的风险，包括血栓栓塞与心肌梗死 ^[12]，因此，对于有较高不良反应风险的 OA 患者，NSAIDs 的选择需慎重。