免疫疗法是用于治疗癌症的新型疗法，也是当今最火热的癌症治疗方式，被誉为是癌症的第三次革命（第一次：放疗和化疗；第二次：靶向疗法；）。何为免疫疗法？首先我们先来了解一下免疫细胞。通常所说的免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，是我们身体的保护神。免疫细胞清除癌细胞需要通过两步来完成，第一识别，第二消灭并加以清除。然而当发生癌症时，免疫细胞的监管作用发生失灵（这叫“免疫逃逸”），因此至少是在识别和清除这两步中的至少一步出了问题。
癌症免疫疗法是激发人体的免疫系统，利用自身免疫力消灭癌症的一种方法，而PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂是常见的免疫疗法。PD-1 / PD-L1抑制剂作用原理是：PD-1受体与配体PD-L1的结合会促使T细胞停止工作，PD-1 / PD-L1抑制剂的主要作用是阻止二者结合的一类药物，便可以使T细胞正常运作，以此重启人体T细胞免疫功能。
然而PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂在为广大肿瘤患者带来希望的同时，仍面临严峻的考验。目前只有一小部分患者有反应，仍有大部分患者无法从中获益，部分患者即便短时间内得以缓解，但也难免要经历肿瘤复发或产生耐药性的问题。今天小编和大家分享一篇2019年发表在Nature Communications来自达纳-法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的研究人员使用代谢组学的方法，对PD-1免疫治疗耐药的代谢机制进行深入解析。
结果展示：
1. 血清样本的代谢组学分析
研究人员对两个I期受试者（包含接受nivolumab治疗的78例黑素瘤患者和91例肾细胞癌（RCC）患者）和一个III期受试者（共有743例RCC患者，其中394例接受了nivolumab治疗，349例接受依维莫司治疗）3个队列的血清样本进行了代谢组学分析。
图1、研究中收集的样本类型及代谢组分析
从两个独立队列中，发现在接受nivolumab治疗的I期和III期患者中，色氨酸（trp）分解代谢产物犬尿氨酸（kyn）显著增加，特别是III患者在第4周和第8周分别平均增加了23％和24％。紧接着研究人员对Kyn / Trp（色氨酸-尿氨酸转化指标）进行了分析，发现在治疗的第4周，有78％的患者Kyn / Trp增加，而有26.5％患者的Kyn / Trp增长水平在50％以上。
图2、血清代谢组学分析显示犬尿氨酸显着上调
那么问题来了。血清Kyn / Trp改变的程度是否与临床结果相关呢？尤其是与癌症患者的中位生存期之间是怎么的关系呢？
2. Kyn / Trp比值与总体生存率呈负相关
研究人员发现，与其他所有的代谢物相比，黑色素瘤队列中Kyn / Trp比值的增加与更高死亡风险相关。尤其是，当Kyn / Trp升高> 50％的患者的中位生存期为15.7个月，而Kyn / Trp降低的患者的中位生存期大于 38个月。也就是说，与Kyn / Trp比值升高> 50％的患者相比，Kyn / Trp比值降低的患者的生存率提高了2.42倍。
在III期受试者中，对于接受nivolumab单抗治疗的RCC患者，Kyn / Trp增加> 50％的患者中位生存期为16.7个月，而Kyn / Trp降低的患者的中位生存期为31.3个月，Kyn/Trp比值降低的患者的生存率也提高了将近2倍。
图3、Kyn / Trp比值的变化与患者的总体生存率相关
那么这种变化是由什么原因引起的呢?为了探索Kyn / Trp是否与肿瘤微环境中的免疫抑制有关，研究人员对大量的肿瘤组织样本进行了分析。
3. Kyn / Trp比值的变化与肿瘤适应性免疫逃逸密切相关
研究发现接受nivolumab治疗后PD-L1的转录水平增加，治疗4周后Kyn / Trp比值的升高与PD-L1表达之间存在显着相关性。Kyn / Trp比值的升高伴随着PD1、CTLA4、LAG3、TIM3和FOXP3等其他免疫抑制调节剂的显著上调，此变化创造出一个免疫抑制微环境，对免疫反应进行了封锁，从而引发免疫治疗耐药性的产生。换而言之，Kyn / Trp比值的变化与肿瘤适应性免疫逃逸密切相关，对这种相关性进行深入解析，就可以了解肿瘤免疫适应性耐药的原因及机制。
图4、Kyn / Trp比值与PD-L1 / IDO1 / TDO mRNA表达之间的相关分析
4. 免疫疗法中肿瘤免疫适应性耐药的原因及机制分析
耐药性机制机理分析：首先，Trp是T淋巴细胞增殖、分化的必须氨基酸，缺乏Trp会导致T细胞无法成熟，进而促使T细胞的免疫功能丧失。另外，Kyn可以抑制T细胞的增殖并诱发T细胞死亡，并增加多种免疫抑制调节剂的表达。总而言之，Trp是免疫促进因子，Kyn是免疫抑制因子，Kyn/Trp比值的不断增加，导致免疫治疗的效果大打折扣。那么，免疫治疗过程中Kyn/Trp比值为什么会增加呢？
Trp可经吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)代谢为Kyn，此酶是该途径的关键酶。在健康人体中IDO的表达水平较低，Trp多经由其他途径进行代谢。但是，在癌症患者中，IDO的表达就会明显增加，促使Trp向Kyn转变，进而提高Kyn/Trp比值。而免疫治疗一段时间后，肿瘤细胞可持续并高表达IDO，使肿瘤微环境中的Trp持续消耗并缺乏，使得T细胞无法成熟，进而促使T细胞的免疫功能逐渐减弱并丧失。
小编观点：
本研究通过对接受nivolumab治疗的晚期黑色素瘤患者和肾细胞癌患者血清代谢物的分析，发现Trp向Kyn转变的代谢通路可显著影响癌症的免疫治疗效果， Kyn/Trp比值的增加与较差的总体生存率相关，并对免疫治疗过程中的耐药机制进行探讨。同时也证明了在免疫疗法的临床试验中，对肿瘤患者进行阶段性的代谢监测的必要性和可行性，并且指出代谢变化与肿瘤免疫治疗效果间的相关性。尤其是犬尿氨酸的产生或犬尿氨酸的信号传导仍可能作为相关的治疗靶标，为克服免疫治疗耐药的患者提供新的可能与希望。
参考文献：Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade. Nature Communications. 2019. IF=12分.
癌症免疫疗法是激发人体的免疫系统，利用自身免疫力消灭癌症的一种方法，而PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂是常见的免疫疗法。PD-1 / PD-L1抑制剂作用原理是：PD-1受体与配体PD-L1的结合会促使T细胞停止工作，PD-1 / PD-L1抑制剂的主要作用是阻止二者结合的一类药物，便可以使T细胞正常运作，以此重启人体T细胞免疫功能。
然而PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂在为广大肿瘤患者带来希望的同时，仍面临严峻的考验。目前只有一小部分患者有反应，仍有大部分患者无法从中获益，部分患者即便短时间内得以缓解，但也难免要经历肿瘤复发或产生耐药性的问题。今天小编和大家分享一篇2019年发表在Nature Communications来自达纳-法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的研究人员使用代谢组学的方法，对PD-1免疫治疗耐药的代谢机制进行深入解析。
结果展示：
1. 血清样本的代谢组学分析
研究人员对两个I期受试者（包含接受nivolumab治疗的78例黑素瘤患者和91例肾细胞癌（RCC）患者）和一个III期受试者（共有743例RCC患者，其中394例接受了nivolumab治疗，349例接受依维莫司治疗）3个队列的血清样本进行了代谢组学分析。
图1、研究中收集的样本类型及代谢组分析
从两个独立队列中，发现在接受nivolumab治疗的I期和III期患者中，色氨酸（trp）分解代谢产物犬尿氨酸（kyn）显著增加，特别是III患者在第4周和第8周分别平均增加了23％和24％。紧接着研究人员对Kyn / Trp（色氨酸-尿氨酸转化指标）进行了分析，发现在治疗的第4周，有78％的患者Kyn / Trp增加，而有26.5％患者的Kyn / Trp增长水平在50％以上。
图2、血清代谢组学分析显示犬尿氨酸显着上调
那么问题来了。血清Kyn / Trp改变的程度是否与临床结果相关呢？尤其是与癌症患者的中位生存期之间是怎么的关系呢？
2. Kyn / Trp比值与总体生存率呈负相关
研究人员发现，与其他所有的代谢物相比，黑色素瘤队列中Kyn / Trp比值的增加与更高死亡风险相关。尤其是，当Kyn / Trp升高> 50％的患者的中位生存期为15.7个月，而Kyn / Trp降低的患者的中位生存期大于 38个月。也就是说，与Kyn / Trp比值升高> 50％的患者相比，Kyn / Trp比值降低的患者的生存率提高了2.42倍。
在III期受试者中，对于接受nivolumab单抗治疗的RCC患者，Kyn / Trp增加> 50％的患者中位生存期为16.7个月，而Kyn / Trp降低的患者的中位生存期为31.3个月，Kyn/Trp比值降低的患者的生存率也提高了将近2倍。
图3、Kyn / Trp比值的变化与患者的总体生存率相关
那么这种变化是由什么原因引起的呢?为了探索Kyn / Trp是否与肿瘤微环境中的免疫抑制有关，研究人员对大量的肿瘤组织样本进行了分析。
3. Kyn / Trp比值的变化与肿瘤适应性免疫逃逸密切相关
研究发现接受nivolumab治疗后PD-L1的转录水平增加，治疗4周后Kyn / Trp比值的升高与PD-L1表达之间存在显着相关性。Kyn / Trp比值的升高伴随着PD1、CTLA4、LAG3、TIM3和FOXP3等其他免疫抑制调节剂的显著上调，此变化创造出一个免疫抑制微环境，对免疫反应进行了封锁，从而引发免疫治疗耐药性的产生。换而言之，Kyn / Trp比值的变化与肿瘤适应性免疫逃逸密切相关，对这种相关性进行深入解析，就可以了解肿瘤免疫适应性耐药的原因及机制。
图4、Kyn / Trp比值与PD-L1 / IDO1 / TDO mRNA表达之间的相关分析
4. 免疫疗法中肿瘤免疫适应性耐药的原因及机制分析
耐药性机制机理分析：首先，Trp是T淋巴细胞增殖、分化的必须氨基酸，缺乏Trp会导致T细胞无法成熟，进而促使T细胞的免疫功能丧失。另外，Kyn可以抑制T细胞的增殖并诱发T细胞死亡，并增加多种免疫抑制调节剂的表达。总而言之，Trp是免疫促进因子，Kyn是免疫抑制因子，Kyn/Trp比值的不断增加，导致免疫治疗的效果大打折扣。那么，免疫治疗过程中Kyn/Trp比值为什么会增加呢？
Trp可经吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)代谢为Kyn，此酶是该途径的关键酶。在健康人体中IDO的表达水平较低，Trp多经由其他途径进行代谢。但是，在癌症患者中，IDO的表达就会明显增加，促使Trp向Kyn转变，进而提高Kyn/Trp比值。而免疫治疗一段时间后，肿瘤细胞可持续并高表达IDO，使肿瘤微环境中的Trp持续消耗并缺乏，使得T细胞无法成熟，进而促使T细胞的免疫功能逐渐减弱并丧失。
小编观点：
本研究通过对接受nivolumab治疗的晚期黑色素瘤患者和肾细胞癌患者血清代谢物的分析，发现Trp向Kyn转变的代谢通路可显著影响癌症的免疫治疗效果， Kyn/Trp比值的增加与较差的总体生存率相关，并对免疫治疗过程中的耐药机制进行探讨。同时也证明了在免疫疗法的临床试验中，对肿瘤患者进行阶段性的代谢监测的必要性和可行性，并且指出代谢变化与肿瘤免疫治疗效果间的相关性。尤其是犬尿氨酸的产生或犬尿氨酸的信号传导仍可能作为相关的治疗靶标，为克服免疫治疗耐药的患者提供新的可能与希望。
参考文献：Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade. Nature Communications. 2019. IF=12分.
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