工业化国家约有20％的劳动力从事轮班工作。轮班工作与各种代谢紊乱包括糖尿病，肥胖和心血管疾病的风险增加息息相关。正常情况下，人类的生理节奏受自然界太阳东升西落等昼夜循环的影响，形成了特有的作息节奏俗称生物钟。当日常活动、食物摄入与睡眠发生紊乱或昼夜颠倒（如夜班）时可能会引起一系列的健康问题。动物研究表明，生物钟基因不仅参与生理功能的调节，而且可通过调节下游的钟控基因影响机体的生理功能，如一些生物钟基因的表达可影响小鼠的心血管系统发育、肿瘤等疾病的发生和发展。然而，由于人体具有更加复杂的基质，目前关于昼夜循环的改变对健康人体代谢的影响却知之甚少。今天小编就和大家分享一篇来自加拿大麦吉尔大学昼夜循环与治疗中心2019年发表在plos biology杂志上的关于昼夜颠倒所引起的人体代谢特征的研究。
图0、生理活动受昼夜循环的影响
研究方法：
研究通过选择健康受试者参与夜班模拟方案。在进入夜班模拟之前至少1周，受试者保持常规的生活作息和充足的8小时睡眠。在接下来的几天，相对于正常的作息，睡眠时间延迟10小时用于模拟夜班状态，在夜班模拟的第4天，对参与夜班前后的受试者进行24小时的血液样本收集（每个2小时收集一次血浆），-80度储存直到进一步进行代谢组学分析。
结果展示：
1. 模拟夜班条件对血浆代谢物的影响
通过LC-MS对血浆样本进行代谢组学分析，在白班和夜班条件下，分别发现51种和53种代谢物随24小时有规律性的发生变化。与白班相比，在夜班条件下发现显著变化的代谢物一共有27种，7种代谢物的水平显着增加（如4种溶血磷脂、马尿酸、亚精胺和苏氨酸等），其中溶血磷脂的显着增加，表明夜班条件的脂质代谢改变；20种代谢物（如6种酰基肉碱、4种有机酸、3种氨基酸、3种生物胺、2种鞘脂、TMAO和胆碱等）显着降低。从整体上看，约有74%的代谢物在夜班状态下发生显著降低，如参与蛋氨酸代谢的4种代谢物如甜菜碱、胆碱和肌氨酸水平显着降低，而亚精胺水平显着增加，其中蛋氨酸代谢通过产生S-腺苷甲硫氨酸在表观遗传学中起关键作用，S-腺苷甲硫氨酸用于组蛋白和DNA甲基化，通过代谢的变化反过来作用于上游组学影响基因的转录和蛋白的表达，同时这些变化与人体的健康息息相关。
图1. 正常和夜班条件下代谢物的变化
2. 受昼夜循环和行为显著影响的代谢物
在代谢层面分析显示在白班和夜班2种情况下，共有32种相同的代谢物是显著变化。为了研究这两种情况下的32种代谢物是否受昼夜循环或行为（如摄食、睡眠等）的影响。如图2所示，不管是白班还是夜班条件下，色氨酸和甲硫氨酸亚砜等物质随着24小时昼夜循环的变化呈现周期性变化（图2A）；而己酰基肉碱和丙氨酸等物质（图2B）会随行为的不同而呈现不同的变化趋势。结果显示共有7种代谢物受昼夜循环的显著影响，24种代谢物被鉴定为受行为的显著影响，说明行为是影响代谢变化的首要原因，其次是昼夜循环的变化。且与白班状态下相比，夜班状态下受行为影响的代谢物在24小时周期内平均延迟了8.8h（图2C），这与模拟夜班的作息时间状态吻合。本研究结果与skene等人的研究一致，即与白班相比，95%的人体血液代谢物在夜班状态下显著变化。不同的是，本研究选择的同一人在白班和夜班2种状态下的代谢物变化情况，其成果更能反映同一个体不同行为对机体代谢的影响。
图2.代谢物的变化受昼夜循环和行为的影响
3. 夜班条件下显著变化的代谢物的个体差异
前期研究发现多数代谢物会随行为和昼夜循环的影响而发生变化，由于人体是个复杂的有机体，那么这些变化在不同的个体间是否具有相同点呢？是否具有异质性呢？接下来研究人员对不同个体间代谢物的变化情况进行了研究，发现不同个体间受夜班影响，多数代谢物呈现规律性变化，只是这些变化的代谢物在时间长短上面具有显著的个体差异。不同的个体之间变化的代谢物并非是同一时间段发生变化，而是在时间上面具有显著延迟，延迟时间从0.2小时到12小时不等。也就是说，在为期4天的夜班模拟过程中，不同的个体对夜班环境的适应性不同。例如有些人对夜班的适应性很强，很快就找到了生物节奏，专心的投入到工作中；而有些人一直停留在白班的生活节奏，夜班的到来使其生物节奏被打乱，且难以找到熟悉的工作节奏，出现失落、焦虑、倦怠等不良反应等等。那么从代谢层面就表现为代谢物的显著变化。因此轮班在不同人群中间存在个体差异，此差异可通过进一步的增加研究对象的样本量进行深入的评估。
图3. 代谢物变化的个体差异研究
小结：
本研究对夜班状态下24小时的代谢变化研究提供新的见解，有助于了解夜班状态下所引起的机体的代谢反应。研究发现，夜班状态下多数代谢物含量降低，代谢物的变化主要受饮食、活动和睡眠等行为呈现显著变化。并且存在个体间差异说明不同人群对夜班的适应性及适应周期呈现显著不同。人体在适应突变的环境时，会使用类似生物钟的机制来调节生理节奏，生物钟能调节机体代谢，最终促使人体在自身生理条件允许的情况下适应一天中的不同阶段。长期昼夜颠倒会使机体免疫力和抵抗力下降，此时疾病会趁虚而入，影响机体健康。那么夜班是否会引起肠道微生物的改变？肠道微生物与不同个体对夜班的适应能力是否有关呢？昼夜颠倒是如何影响上游基因的转录或表达的呢？小编认为这也是未来可以研究的方向，从系统生物的角度出发对生物钟变化所引起的机体反应提供新的研究思路。
参考文献：Individualmetabolomic signatures of circadian misalignment during simulated night shiftsin humans. plos biology. IF=7.11分.
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