HCC（肝细胞癌）是最常见的肝癌类型，其中有很大一部分是由 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）发展而来。膳食胆固醇可通过合成 BA(胆汁酸) 促进 HCC 发生。线粒体胆固醇主要通过 STARD1（甾体合成急性调节蛋白 1）进行调控，但其对 HCC 发展的作用尚不清楚。西班牙巴塞罗那生物医学研究所发现了 STARD1 刺激胆汁酸产生，从而促进 NASH 向 HCC 发展。相关文献发表于《Journal of Hepatology》。

1、NASH 发展而来的 HCC 患者 STARD1 表达增加，BA 水平异常

肝脏中 STARD1 基础表达较低，但在 NASH 患者中 STARD1 表达上调，而在单纯脂肪变性的受试者中无变化。与对照组相比，NASH 驱动的 HCC 患者肝脏中 STARD1 基因转录水平和 STARD1 蛋白水平增加。肝切片免疫组化显示 STARD1 染色增强，且肝脏游离胆固醇水平升高。同时 HCC 患者肝脏总 BA 水平增加 2 倍，这与 CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1、CYP7A1、CYP27A1 表达增加一致，表明 BA 合成的替代途径被激活。

图一：NASH 驱动的 HCC 患者 STARD1 表达增加

2、高胆固醇饮食促进 NASH 小鼠向 HCC 发展，并诱导 STARD1 表达

该研究团队通过高脂高胆固醇饲料结合 DEN（二乙基亚硝胺）来诱导 NASH 小鼠模型，喂养 24 周后出现比单纯高脂饲料结合 DEN 更严重的 HCC，喂养 32 周后肿瘤数量和最大面积进一步增加。为了进一步确定胆固醇在 NASH 驱动 HCC 中的作用，研究团队采用 Ezetimibe（EZE）进行干预，EZE 可阻止肠道吸收胆固醇，结果显示 EZE 干预 DEN+ 高脂高胆固醇饲料诱导的小鼠模型后，肝脏胆固醇、相关基因表达水平（Hmgcr 和 Hmgcs1）、肝纤维化程度等等均得到改善。由此进一步说明，膳食胆固醇可以促进 NASH 向 HCC 的发展。

图二：DEN+ 高脂高胆固醇饲料诱导的 NASH 小鼠向 HCC 发展

3、肝细胞 STARD1 缺失可减弱 NASH 驱动的 HCC

为了探讨 STARD1 在 NASH 驱动 HCC 中的作用，研究团队构建了肝脏特异 Stard1 敲除小鼠 (Stard1△Hep)。与对照组相比，Stard1△Hep 小鼠肝脏 Stard1 表达显著降低，肿瘤数量和最大面积显著减少。同时血清 Afp 水平降低和参与纤维化（Col1a1 和 Acta2）和炎症（Il6 和 Il1b）的基因表达降低，以及肿瘤标记物（Afp、Cd44 和 Ly6d）水平降低。

4、STARD1 过表达可以加剧 NASH 驱动的 HCC

STARD1 基因缺失可以抑制 HCC 的进展，如果 STARD1 过表达呢？在 DEN+ 高脂高胆固醇饲料诱导的野生小鼠处死前 5 周注射携带 Stard1 cDNA 腺病毒来过表达 Stard1（AD-Stard1）。与注射空白对照载体小鼠（AD-对照）相比，AD-Stard1 组肝脏 Stard1 表达（mRNA 和蛋白水平）增加 15 倍。在 AD-Stard1 组中，HCC 标志物（Afp、Yap）在肿瘤中的表达程度更高。此外，肿瘤标志物（Afp、Yap、Golm1 或 Krt19）表达、炎症相关和缺氧调节基因表达增强，AD-Stard1 肝脏氧化应激显著高于 AD-对照组。STARD1 促肿瘤作用需要饮食中添加胆固醇，在 DEN+ 常规饲料喂养的小鼠或单独喂养胆固醇饲料 24 周的小鼠中，STARD1 过表达不会导致 HCC 发生。总结来说，STARD1 和膳食胆固醇协同促进 HCC 发展。

5、研究总结

NASH 已经成为 HCC 和肝移植的一大重要原因，而且其发病率还在逐年增加。由于对 HCC 发病机制认识不足，其有效治疗受到限制。该研究揭示了 NASH 驱动 HCC 的新机制，阐明了 STARD1 在 NASH 驱动 HCC 中的关键作用，STARD1 通过调控线粒体替代途径中 BAs 的生成，刺激肝细胞多能性、自我更新以及炎症从而促进 NASH 向 HCC 发展。

参考文献：

Laura Conde de la Rosa, et al. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitochondrial pathway. Journal of Hepatology.2021.https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.028.