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【科研小知识】聚焦阿尔兹海默症

2020-12-08 09:24

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种严重危害老年人的身体健康和生活质量的慢性神经系统退行性疾病,其特征是进行性记忆丧失和认知能力下降。目前临床上仍缺乏能够有效延缓或逆转疾病进程的药物及干预手段。

AD 的主要病理特征是胞外 β 样淀粉样蛋白(amyloid-beta,Aβ)沉积斑块,tau 蛋白高度磷酸化导致功能丧失而结构崩解,并在神经细胞内形成缠结,随着缠结和斑块的增加会阻断神经清通和传递信息的功能,进而导致神经细胞死亡,因此减少并清除 Aβ 和过度磷酸化的 tau 在大脑中的积聚是 AD 治疗的关键策略。

来自哥本哈根大学代表组成的国际研究团队在《Nature Neuroscience》发表的一项研究表明,不能正常去除有缺陷的线粒体是 AD 发病机制中的关键事件。在 AD 的 Aβ 和 tau Caenorhabditis elegans 模型中,线粒体自噬通过细胞外 Aβ 斑块的小胶质细胞吞噬作用和抑制神经炎症减少不溶性 Aβ1-42 和 Aβ1-40 的沉积来预防 APP/PS1 小鼠模型中的认知障碍。线粒体增强消除了人类神经元细胞中与 AD 相关的 tau 蛋白过度磷酸化,并逆转了转基因 tau 小鼠的记忆障碍。


主要生物标志物

01   β 样淀粉样蛋白
尽管许多因素导致 AD 发病,但 Aβ 异常沉积已然成为最引人注目的治疗靶点。在正常情况下,在中枢神经系统中,Aβ 的产生与清除之间存在平衡。该平衡的失调可能导致 Aβ 1-40 在血液、血管壁中积累。先前的研究已经一致地发现,测定生物标志物比率的测定法可提高 AD 诊断的准确性,Aβ40 与 Aβ42 的比值大于单独两者任一种成分的生物标记。Nakamura A 等人提出了一套血浆生物标志物,APP669-711 /Aβ 42 和 Aβ 40/Aβ 42 比值用于 AD 诊断具有很高的灵敏度和特异性。

02   tau 蛋白
错误折叠和磷酸化的 tau 聚集到神经原纤维缠结中是 AD 的另一个标志,与 AD 的神经元丧失和认知下降相关。研究发现 Tau 蛋白的翻译后修饰(post-translational modifications, PTMs)是调控其蛋白结构和功能的重要方式。其 PTM 的形式有糖基化、乙酰化等,但最主要的一种方式就是磷酸化。在病理条件下,Tau 的磷酸化水平是正常的 2-3 倍,使得 Tau 蛋白从微管上脱落下来,胞质中的 Tau 含量上升,发生聚集,最终导致神经纤维纠缠。

03   神经丝轻链
神经丝轻链(Neurolight chain, NfL)是组成神经细胞骨架的关键成分,并与对神经细胞塑形至关重要的多个蛋白靶点有相互联系,在维持神经细胞形态及使有髓鞘的轴突再生方面起关键性作用。发表于《Nature Medicine》杂志上的一项研究显示,在 AD 患者出现症状的 16 年前,他们血液和脊髓液中 NfL 蛋白质的水平就会升高。NfL 是神经元细胞骨架的一部分,可作为非侵入性追踪疾病进展的生物标志物。


参考文献
1. vandro F. Fang, Yujun Hou, Konstantinos Palikaras, et al. Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nature Neuroscience. 2019; DOI: 10.1038 /s41593-018-0332-9.
2. Kim HJ, Park KW, Kim TE, Im JY, Shin HS, Kim S. Elevation of the Plasma Aβ40/Aβ42 Ratio as a Diagnostic Marker of Sporadic Early-Onset Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2015; 48:1043-1050.
3. Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, Kato T, Doecke J, Doré V, et al. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease. Nature. 2018;554:249-254. 
4. Oliver Preische, Stephanie A. Schultz, et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nature Medicine.2019;25: 277-283.
来源:博奥派克生物 点击量:

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