二甲双胍，作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次通过临床试验证实二甲双胍的降糖功效以来，至今广泛的临床应用给许多患者带来了健康的希望。

近些年来，关于二甲双胍的前沿研究如雨后春笋般冒出，其除了治疗糖尿病，还被发现有抗肿瘤、抗焦虑、抗衰老、保护心血管等益处，让人瞩目。

在此，学术君将对二甲双胍的近期研究进行盘点，让大家多维度、多层次地了解二甲双胍！

一、二甲双胍可重塑肿瘤微环境

早在 2019 年，便有研究者发现二甲双胍对于抗肿瘤有一定的作用。往后的几年里，人们聚焦于二甲双胍抗肿瘤的效果进行了深入探究。

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是全世界范围内诊断频率最高、致死率最高的癌症之一，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担。

2023 年 7 月 14 日，上海交通大学的熊华团队在 Cancer Research 杂志发表研究论文 Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer。

该研究发现二甲双胍治疗重塑了 CRC 的免疫景观，通过重编程了 CRC 肿瘤微环境（TME）细胞的色氨酸代谢，进而恢复 CD8⁺T 细胞对色氨酸的获取而增加其细胞毒性，抑制结直肠癌的发生发展。

图 1：来源 Cancer Research

二、二甲双胍能抗焦虑

二甲双胍带给人们惊喜连连，每隔一段时候，二甲双胍都有「新作用」被发现。

2023 年 10 月 5 日，来自中国科学院上海药物研究所的李佳团队、李扬团队在 Molecular Psychiatry 杂志发表研究论文 Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediatedby AMPK activation in mPFC inhibitory neurons，该研究揭示了二甲双胍抗焦虑作用的神经机制，在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于 AMPK 的激活，同时发现 AMPK 可以增强脑内 GABA 能中间神经元活动，从而调控焦虑的发生，为抗焦虑药物研发提供新的理论依据和潜在新方向。

图 2：来源 Molecular Psychiatry

三、二甲双胍能改善认知功能

老年痴呆症一直是备受人们关注的疾病，近期有研究发现二甲双胍再现神效，竟然能改善认知功能，助力延缓衰老。

2023 年 3 月 30 日，同济大学的研究团队在 Microbiome 杂志发表研究论文，该研究发现在二甲双胍的介导下，肠道微生物群中的有益菌 AKK 菌在其中富集，使其更接近于年轻表型。通过减少促炎细胞因子 IL-6 来调节宿主体内与炎症相关的通路，从而改善了老年小鼠的认知功能，揭示了二甲双胍改善大脑认知功能的深层机制。

图 3：来源 Microbiome

四、二甲双胍与抗衰老作用

英雄白头，美人迟暮最令人伤感，如何抗击衰老一直是人们孜孜不倦追求的梦想。

近期，斯坦福大学医学院 Marra PS 等人在 Aging (Albany NY) 杂志, 发表研究论文 Metformin use history and genome-wide DNAmethylation profile: potential molecularmechanism for aging and longevity，该研究在人群队列中收集了表观遗传数据，通过分析表观遗传图谱来确定二甲双胍对人类衰老和长寿的影响，结果显示，二甲双胍会影响人类 DNA 甲基化，通过改变表观遗传进而抵抗衰老，延长人类的寿命。

图 4：来源 Aging (Albany NY)

五、二甲双胍可预防改善牙周病

二甲双胍对于改善非糖尿病的患者的牙周病也有好处。

近日，伦敦国王学院 Vitor Neves 博士等人在 Journal of Translational Medicine 杂志发表研究论文 Repurposing Metformin for periodontal disease management as a form of oral-systemic preventive medicine，该研究发现用二甲双胍来控制口腔和体内的炎症和糖水平，能够呈现出显著的预防牙齿钙质流失和与年龄相关的钙质流失作用，进而预防改善牙周病。

图 5：来源 Journal of Translational Medicine

六、二甲双胍为何能减肥？肾脏是关键

众所周知，二甲双胍有减肥的效果，其如何调节减肥的机制不明。

近日，多伦多综合医院研究所 Tony K.T. Lam 团队在 Cell Metabolism 杂志发表研究论文 Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight。

该研究发现，肾脏器官是二甲双胍对抗肥胖的关键，二甲双胍通过上调肾脏中 GDF15 蛋白的合成，增加血液中 GDF15 水平，GDF15 作用于大脑极后区（Area Postrema, AP）的 GFRAL，从而使得机体降低食物摄入量，实现减肥效果。

图 6：来源 Cell Metabolism

七、二甲双胍到底会不会加重肾损伤？

二甲双胍作用如此强大，是否有副作用呢？

2023 年 10 月，浙江大学的研究团队在 Cell Discovery 杂志发表了研究论文 Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis，该研究发现小鼠发生急性肾损伤（AKI）后，肾实质细胞会产生铁死亡等程序性细胞死亡，进而分泌中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）。急性肾损伤后使用二甲双胍，会与 NGAL、铁元素形成复合物，介导中性粒细胞死亡（NETosis）。

该研究引发了人们对二甲双胍会不会「加重肾损伤」的顾虑。然而，看待二甲双胍的作用要一分为二，该研究是在急性肾损伤动物模型中开展的，急性肾损伤并不是由二甲双胍诱导引起的。

后续研究人员进行了荟萃分析，探索二甲双胍与肾损伤或疾病之间的相关性，共纳入 49 篇队列研究，结果显示总体比值比（OR）< 1，即二甲双胍不会增加肾损伤或疾病风险。

图 7：来源 Cell Discovery

综上，二甲双胍在动物模型和临床研究中表现出除降血糖外的诸多健康益处。此外，你还听说过二甲双胍的其他神奇作用吗？欢迎交流分享。

题图来源：站酷海洛

参考资料：

1. Huang X, et al. Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer. Cancer Res. 2023 May 17:CAN-22-3042.

2. Zhang YM, et al. Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons. Mol Psychiatry. 2023 Oct 5. doi: 10.1038/s41380-023-02283-w. Epub ahead of print. PMID: 37798418.

3. Zhu X et al. Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6. Microbiome. 2023 May 30;11(1):120. doi: 10.1186/s40168-023-01567-1. PMID: 37254162; PMCID: PMC10228018.

4. Marra PS et al. Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile: potential molecular mechanism for aging and longevity. Aging (Albany NY). 2023 Feb 2;15(3):601-616. doi: 10.18632/aging.204498. Epub 2023 Feb 2. PMID: 36734879; PMCID: PMC9970305.

5. Vitor C. M. Neves et al, Repurposing Metformin for periodontal disease management as a form of oral-systemic preventive medicine, Journal of Translational Medicine (2023).

6. Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;35(5):875-886.e5. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014

7.Cai Z, Wu X, Song Z, et al. Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis. Cell Discov. 2023;9(1):104. Published 2023 Oct 17. doi:10.1038/s41421-023-00595-3