花落谁家 — 世界「首例」人体心脏干细胞治疗

南京鼓楼医院的心脏外科医生王东进接受 Nature 采访时表示，他的两名男性患者是世界上第一次接受基于重编程干细胞的心脏病实验性治疗的人，已经在一年后成功康复了。

去年 5 月，王东进等给这两位病人注射了从诱导多能干细胞 (iPS) 中提取的心肌细胞，这是目前已知的首次将诱导多能干细胞技术用于治疗受损心脏的临床应用。

王东进向 Nature 详细介绍了手术过程和病人的情况。55 岁的韩大勇是一名电工，来自中国东部的扬州，他在接受心脏搭桥手术的同时接受了干细胞治疗。该患者目前对结果非常满意。手术前，韩大勇还记得自己很累，经常上气不接下气。现在他可以出去散步，爬楼梯，睡一整晚觉。

目前还没有结果发表出来，所以没有参与这项工作的研究人员警告说，目前还没有办法证实这种治疗方法是否有效，包括已报道的益处是由于 iPS 衍生的细胞还是仅仅由于伴随治疗的心脏搭桥起的作用也是未知的。

位于南京的生物技术公司 HELP Therapeutics 的负责人王家贤说，研究小组计划在今年年末公布这两名患者的研究结果。而且他们已经获准将研究范围扩大到另外 20 名患者身上。

中国的临床试验已经被列在全球临床试验注册表上，但并不是唯一一个正在进行的试验。今年 1 月，日本大阪大学心血管外科中心的教授心脏外科医生 Yoshiki Sawa 用 iPS 衍生心肌细胞治疗了一位病人的心脏病，这在当时被媒体报道为世界首例。该研究小组正在使用另一种方法，即把一片片的细胞移植到心脏上，而不是注射到器官中。

Yoshiki Sawa 在大阪府的 Suita 举行新闻发布会

介绍了由诱导多功能干细胞产生的心肌细胞移植

iPS 细胞治疗心脏病

几十年来，心脏病是世界范围内导致死亡的主要原因，研究人员一直试图用成年干细胞治疗心脏病。他们希望这些细胞植入心脏就能分化成肌肉细胞。

但人体证明这种方法不可行，研究人员转向 iPS 细胞。这些细胞是通过诱导成年细胞恢复到胚胎样状态而产生的，从胚胎样状态它们可以发育成其他类型的细胞，如心肌细胞。胚胎干细胞也可以分化成许多其他类型的细胞，但是与使用胚胎干细胞相比，诱导多能干细胞在伦理上不那么令人担忧。

来自啮齿动物和猴子上的试验结果表明直接将 iPS 细胞衍生的心肌细胞引入心脏确实能再生肌肉组织并改善器官的功能。因此，研究人员希望在人体上的首次试验能揭示同样的结果。

德国哥廷根大学医学中心的药理学家 Wolfram-Hubertus Zimmermann 听到第一次人体试验效果不错后说，「这是非常激动人心的时刻」。但是因为还没有结果发表，所以无法确认这种治疗是否真正有效。

除了日本正在进行的 iPS-cell 试验研究，法国和美国也在进行研究。Zimmermann 也正在德国研究。

在接下来的五年里，有关 iPS 细胞治疗心脏病方面，我们会看到很多有趣的尝试。我们不知道答案是什么，是时候让病人来告诉我们了。

安全第一

中国正在进行的试验另很多人十分惊讶，他们还不知道中国的研究人员已经克服该领域最大的挑战之一，即产生足量的能够应用于人身上的 iPS 细胞来源的心肌细胞的能力。这需要耗费大量的时间和精力，所以很少有公司或研究小组成功地做到了这一点。而王家贤的公司已经开发这种细胞快四年了。

王东进向两个病人受损的心脏组织内周围注射了大约 1 亿个心肌细胞。这些细胞是从一位健康人捐献的细胞中提取出来的 iPS 细胞。与此同时，这两名患有严重心脏病的男子接受了冠状动脉搭桥手术。

王东进认为他的目标是评估细胞注射的安全性，当病人的心脏功能在手术后显著改善时，他受到很大的鼓舞。此外，这两名患者都没有肿瘤，这可能是使用多能干细胞的潜在风险。

为了防止身体攻击心肌细胞，这两名患者都服用了免疫抑制剂，一名患者服用了一个月，另一名患者由于副作用在一周后不得不停止服用。这两名男子在手术后不到一个月就出院了。该手术没有导致持续的心律失常。

对此，Zimmermann 认为这些迹象表明这种方法是安全的。目前，仍然需要在更多人的身上进行试验来确定。但他也提示说这种疗法表面上的安全性可能是由于研究小组使用的低剂量细胞的原因。

也有科学家指出病人报告的健康益处不能单独归因于重编程细胞，因为这些人还接受了冠状动脉旁路手术。如果你对人做了两件事，他的病情有所好转，就说不清是哪一件引起的。

最佳方法

对于心肌细胞如何修复心脏，最好的方法是直接注射还是移植，科学界在心肌细胞引入心脏的最佳方法上一直存在争论。

与移植细胞相比，注射干细胞的侵入性通常要小一些，因为它不需要手术，虽然目前中国的两位病人做过心脏搭桥手术。

注射疗法的支持者还认为，在动物身上这种手术可以使组织更好地融入心脏，产生新的肌肉。但巴黎大学 (University of Paris) 的心脏外科医生 Philippe Menasche 认为注射会在多个位置刺穿器官，这可能会损伤组织。而且这种方法也不容易复制，因为这些细胞是随机注射的，有时会聚集在一起，这可能导致心脏不规则跳动。

王东进的两个病人的心脏经历了短暂的不规则跳动，但没有持续。

今年 1 月，大阪大学 (Osaka University) 的心脏外科医生 Yoshiki Sawa 进行了这种替代方法的首次临床试验；将来自健康供体的 1 亿个心肌细胞移植到病人心脏的病变组织上。Sawa 说病人在几天内就从重症监护室出院了。他计划在另外 8 名病人身上进行这项手术。

在动物身上的研究表明，与注射相比，更多的细胞在片状或斑块细胞移植后能够存活下来。但研究也发现，这种移植的细胞并不与心脏同步搏动。

研究人员对细胞片的工作原理也存在分歧。动物研究表明它们可能不会生成新的肌肉，而是分泌能使现有心脏组织恢复活力的生长因子，这一过程被称为旁分泌效应 (paracrine effect)。

Menasché 计划在人体只引入细胞分泌的蛋白来进行试验。而 Zimmermann 计划检测细胞外支架支持的细胞片是否能产生新的肌肉细胞。Zimmermann 认为如果能证明注射和贴片都有效，那么它们的用处将会很大。注射更有可能帮助那些最近经历过心脏病发作的病人，这些病人可能不适合做手术，而对于那些注射细胞无法存活的组织中留有慢性瘢痕的病人身上可以使用细胞贴片。

Zimmermann 表示肯定不会出现这样的情况，即只有其中一种方法是唯一有用的。因为没有一个放之四海皆准的方法。

扩展阅读：心肌干细胞不存在，那么干细胞治疗心脏病的方法还有希望吗？

2001 年，哈佛终身教授 Piero Anversa 及其团队称在骨髓中发现 C-kit 细胞，在注射至心脏时，能够再生心肌，让坏死的部分重新运转。他们认为心肌干细胞确实存在，甚至存在于成年的心肌细胞中，只要体外扩增送回心脏，就可以修复受损组织。

2014 年，霍华德修斯研究院的教授 Jeffery Molkentin 指出 C-kit 细胞基本无法再生心肌。无数学者开始反复试验，质疑者越来越多。

2018 年 8 月，Jeffery Molkentin 彻底推翻 Piero Anversa 团队，证实心肌干细胞不存在。随后，哈佛医学院经调查后撤稿 Piero Anversa 31 篇论文，并解雇了 Piero Anversa。

这件事在科学界尤其是心脏研究领域引起轩然大波，事态之严重，不仅毁了一个领域的研究，甚至长达十年之久地误导了研究方向，重创了干细胞治疗心脏病的研究。

众所周知，干细胞是存在的，并且医疗价值非常高。在心脏领域，利用干细胞来治疗心脏病的研究一直受到研究者的广泛关注，因为心肌细胞不能再生，一旦发生心肌梗死就是不可逆的，但坏死的心肌本质上还是坏死的，如果干细胞能够帮助修复坏死的心肌细胞，必将带来开创性的心脏病治疗革命。

科学家们始终在探索利用干细胞治疗心脏病的方法。2016 年，日本京都大学的 Shinya Yamanaka 在 Cell 上率先报道了诱导多能干细胞 （induced pluripotent stem，iPS cell )，该技术是指通过导入特定的转录因子将终末分化的体细胞重编程为多能性干细胞。

鼓楼医院与大阪大学关于 iPS 细胞在心脏病治疗的临床应用，让这以领域的研究又向前迈出了一大步。

参考文献

1．Liu, Y.-W. et al. Nature Biotechnol. 36, 597-605 (2018).

2．Shiba, Y. et al. Nature 538, 388–391 (2016).

3．Gerbin, K. A., Yang, X., Murry, C. E. & Coulombe, K. L. PLoS One10, e0131446 (2015).

4．Zimmermann, W.-H. Curr. Opin. Physiol. 14, 70–77 (2020).

5．Funakoshi, S. et al. Sci. Rep. 6, 19111 (2016).

题图来源：站酷海洛 plus