大脑深部区域与基本生命功能密切相关,在各种神经疾病中均观察到深部大脑的结构和功能异常,例如帕金森病、阿尔茨海默症、抑郁症和强迫症等。但在啮齿类动物研究模型中,由于神经组织,特别是胼胝体,具有对光的高散射光学特性。如何突破成像深度极限,在自由活动动物上对距离脑表层深度 >1 mm 的结构进行成像存在极大的挑战。三光子成像技术的出现将成像深度大大扩展至 1500 μm,为非侵入式深脑成像带来了曙光。 北京大学研发团队最新发文 Nature Methods 图 1. 文章截图 Zhao, et al. (2023). Miniature three-photon microscopy maximized for scattered fluorescence collection. Nat Methods. 10.1038/s41592-023-01777-3.[1] 图 2. 小鼠佩戴微型化三光子显微镜 解析脑连接图谱和功能动态图谱是我国和世界多国脑计划的一个重点研究方向,但传统的多光子显微镜进行常规脑成像通常需要将动物的头部固定在台式显微镜上,这严重限制了模式动物的自由生理状态。为此需要打造自由行为动物佩戴式显微成像类研究工具。 · 2017 年,北京大学程和平院士团队成功研制第一代 2.2g 微型化双光子显微镜,获取了小鼠在自由行为过程中大脑皮层神经元和神经突触活动的动态图像。 · 2021 年,该团队的第二代微型化双光子显微镜将成像视野扩大了 7.8 倍,同时具备获取大脑皮层上千个神经元功能信号的三维成像能力。 · 2023 年 2 月,北京大学程和平-王爱民团队再一次实现技术突破,将微型化探头与三光子成像技术结合,并在 Nature Methods 发表文章「Miniature three-photon microscopy maximized for scattered fluorescence collection」。文章报道了仅 2.17 g 的微型化三光子显微镜,首次实现对自由行为小鼠的大脑全皮层和海马神经元功能成像,为揭示大脑深部结构中的神经机制开启了新的研究范式。 SUPERNOVA-3000 应运而生 依托专业的研发团队和深厚的技术积淀,微型化三光子显微镜 SUPERNOVA-3000 应运而生。SUPERNOVA-3000 通过高度集成化、系统化、工业化设计将微型化探头的重量控制在 2.2g。搭配独有的光学设计突破微型化显微镜的成像深度极限,在全球范围内开创性构建自由行为动物深脑成像「新范式」。 自由行为动物非侵入式深脑成像解决方案 Go deeper 利用五阶非线性效应以及穿透力更强的激发荧光(1300 nm),一举突破此前微型化多光子显微镜的成像深度极限。 图 3. 荧光激发示意图 图 4. 小鼠脑组织中散射长度的光谱分布[2] 显微镜激发光路可以穿透整个小鼠大脑皮层和胼胝体,实现对小鼠海马 CA1 亚区形态及功能的直接观测记录。神经元钙信号最大成像深度可达 1.2 mm,血管成像深度可达 1.4 mm。 图 5. 微型三光子显微镜记录小鼠大脑皮层 L1-L6 和海马 CA1 的结构和功能动态。CC:胼胝体。绿色代表 GCaMP6s 标记的神经元荧光钙信号,洋红色代表硬脑膜、微血管和脑白质界面的三次谐波信号。 More Freedom ◆ 2.2g 新型微型化探头 图 6. 小鼠佩戴微型化三光子探头 ◆ 激光传导光纤--空芯光子带隙光纤 图 7. 空芯光子带隙光纤截面和输出光斑示意图 图 8. 出口处激光脉冲时间剖面 Less damage ◆ 非侵入式手术 ◆ 超低光毒性 图 9. 散射荧光增强收集构型 基于散射荧光增强收集构型,实现全皮层钙信号成像仅需几个毫瓦,海马钙信号成像仅需要几十毫瓦,大大低于组织损伤的安全阈值。因此,SUPERNOVA-3000 可以长时间、不间断连续观测神经元功能活动,且不产生明显的光漂白与光损伤。 图 10. AAV-hSyn-GCaMP6s 病毒注射小鼠大脑不同深度脑区超低功率钙成像 生物应用 动物自由运动成像 ◆ 行为学实验下的小鼠顶叶后皮质 L6(PPC L6)的神经元钙活动(成像深度 650 μm) 图 11. 行为学实验下小鼠大脑 PPC L6 的神经元活动 ◆ 自由运动小鼠大脑海马 CA1 亚区的神经元钙活动(成像深度 1.2 mm) 图 12. 自由运动小鼠大脑海马CA1亚区的神经元活动 ◆ 长时程监测自由运动小鼠大脑海马 CA1 亚区的神经元钙活动(成像深度 978 μm) 图 13. 100 分钟不间断采集自由运动小鼠大脑海马 CA1 亚区神经元活动 小鼠大脑组织 3D 重构 国际影响--Nature Methods 发表社评 图 14. 文章部分截图摘自 Benjamin F. Grewe et al. Nat. Methods https://doi.org/10.1038/s41592-023-01808-z[3] 3 月,Nature Methods 期刊邀请 Benjamin F. Grewe 等领域专家发表在线社评文章 Deep brain imaging on the move,特别指出微型化三光子显微镜对于深脑成像的重要意义。三光子成像则将可到达的成像深度大大扩展至 1500 μm。因此,在小鼠中,微型化三光子显微镜将直接实现对整个大脑皮层及下方区域,例如海马 CA1 进行成像,同时保留完整的大脑皮层结构投影。随着微型化三光子显微镜 SUPERNOVA-3000 的出现,神经科学的研究人员将可实现对例如涉及纹状体结构的,大脑皮层及皮层下方脑区之间的神经网络进行深入研究。 图 15. 微型化三光子显微镜 SUPERNOVA-3000 示意图 超维景生物一直致力于前沿生物医学成像技术的产业转化,为推动生命科学的研究与发展提供优质的、系统化的解决方案。此次微型化三光子显微镜 SUPERNOVA-3000 重磅上市,助力揭示大脑深部结构,在三光子显微成像领域突破创新,为生命科学研究再添利器。 参考文献 [1]Zhao, C., Chen, S., Zhang, L., Zhang, D., Wu, R., Hu, Y., Zeng, F., Li, Y., Wu, D., Yu, F., et al. (2023). Miniature three-photon microscopy maximized for scattered fluorescence collection. Nat Methods. 10.1038/s41592-023-01777-3. 了解更多信息,请联系北京超维景生物科技有限公司 服务热线:400-998-9826 |
新品发布 | 微型化三光子显微镜 SUPERNOVA-3000 隆重上市
2023-03-28 17:50
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