2012 年，家住美国宾夕法尼亚州的 6 岁小姑娘 Emily 患了急性淋巴细胞白血病，在尝试了各种疗法均无效后，在全球首次接受来自宾夕法尼亚大学开展的 CAR-T 疗法临床试验。奇迹发生了，小 Emily 接受治疗后，始终身体状况良好。9 年多过去了，直到现在，Emily 的病情没有再复发，她依然健康的活着，Emily 的白血病被成功治愈，创造了人类历史上的医学奇迹，也给无数挣扎于生死边缘的癌症患者带来了生的希望。

这些年来，Emily 几乎成了全球 CAR-T 疗法的「代言人」，每年她都会拍一张生活照，告诉全世界：她好好的，癌症得到了彻底治愈（图 1）。

图 1：越来越健康的 Emily

令人惊喜的是，在中国，同样存在这样一位被 CAR-T 彻底改变了命运的幸运儿：他就是家住西安的闵先生，在被确诊多发性骨髓瘤后，幸运地参加了 CAR-T 疗法的临床研究，这是一项由研究者发起的临床研究。截至 2021 年 6 月 4 日，闵先生无病生存期已经整整 5 年时间了。而这在癌症治疗领域，理论上就是获得了治愈。

CAR-T 疗法治疗癌症，在几个月内，利用自己的免疫系统，杀死全部的癌细胞。正是这听起来不可思议的疗法，让来自陕西的闵先生，成为继 Emily 之后又一成功被 CAR-T 治愈的患者。值得骄傲的是，他在中国接受治疗，就生活在中国。

峰回路转，幸遇新疗法

2014 年，在给儿子操持完婚礼后不久，54 岁的闵先生就感觉到身体不适，胸前长了一个硬币大的肉疙瘩，但由于儿子刚办完婚礼，原本就不富裕的家庭已无力再承担另外的花费，闵先生只得自己默默忍受。但是，时间的推移并没有换来好的结果，短短两个月，闵先生的胸前的肉瘤却越长越大。

在无奈之下，闵先生只得去医院就诊，令全家人震惊的是，他被医院确诊患上了一种特殊的罕见病——多发性骨髓瘤（图 2）。

图 2：多发性骨髓瘤图示

54 岁对于大多数人来讲，正值人生的壮年，看过人生百态，品过五味陈杂，在积累社会经验之后学会了方法与智慧，没了蛮干的迷茫，剩下厚积薄发的力量。可命运像跟他开了一个玩笑，令他失去了对明天的希望。

闵先生是一位地道的陕西农民，家境贫寒，罹患癌症对他全家都是一次致命的打击。最初，闵先生在唐都医院进行化疗，每次都要花费 7000 多元。在进行了 12 次化疗后，家中已经一贫如洗，可他的症状却丝毫没有改善，他的脸上、肩膀、脊背、胸口相继长满了肉疙瘩，嘴巴里坑坑洼洼，满布口疮，手臂的疼痛甚至使他无法拿起筷子完成进食。全身淋巴结、腹股沟、胸骨出现了继续髓外的浸润。

无奈之下，闵先生转院到西安交通大学附属第二人民医院，又进行了将近一年的治疗，15 次化疗之后，仍然作用不大。「手背上，打针打的血管都显现不出来了。脸上与脊背上都是跟玉米粒一样的疙瘩，不敢摸。」闵先生回忆那段痛苦又绝望的治疗经历时说，「害怕我病情进一步加重，家里人把房子都腾出来了，为我准备后事。」

这无疑相当于给闵先生判了「死刑」，闵先生的儿子心中除了不舍，更多的是还未尽孝的愧疚，父亲为了这个家辛苦操劳了一辈子，却从未出过陕西。他决定带着病重的父亲，去趟北戴河，延安和北京，让父亲看看那些他梦中都想去地方。

就在全家人陷入绝望之际，闵先生的主治医师西安交通大学附属第二医院刘杰教授在评估闵先生的身体和经济状况后认为，闵先生正值壮年，家庭贫困，目前也没有药物可及，富有创见地向他推荐了一种全新的治疗方案，来自南京传奇生物的 CAR-T 细胞疗法（cilta-cel, LCAR-B38M CAR-T 细胞自体回输制剂），建议他参与临床试验。面对全新的未知，闵先生和家人也曾犹豫过，但在面临无数疗法都失败的情况下，只能孤注一掷，闵先生的儿子当机立断，只要有一线生存的希望，那就奋力一搏，治疗！CAR-T 细胞疗法无疑是给了万念俱灰的闵先生和家人一个继续活下去的期望和机会。

对于闵先生来讲，治疗过程既简单又短暂，从手臂中抽出血液后，经过改造，又重新输送回体内。但这个临床试验，对于科研人员和医生来说，改造 T 细胞是既复杂又艰难的过程；但对于病人来讲，却比化疗和放疗的周期更短，受到的伤害更少，全部疗程仅需三次治疗，当然治疗期间也不是一帆风顺的，闵先生在经过三次治疗过后，经历了高烧，但来到医院急诊，打了两针退烧针后，烧竟然退了下去，而后来，奇迹就逐渐发生了，几个月后，闵先生身上的包块全部消失了，疼痛没有了。闵先生看到自己慢慢变好，整个人的心情也逐渐开朗起来，食量也比之前好了很多，对整个疗法充满信心（图 3）。

图 3：传奇细胞疗法案例展示-闵先生经治疗后的恢复情况

截至 2021 年 6 月 4 日，闵先生无癌生活整整 5 年了，这在癌症治疗领域，就是理论上的治愈。当我们来到闵先生家探访时得知，最近，闵先生又进行了一次全身体检，所有项目都达标，体重也恢复了，还比患病前增重了 20 斤。「用了 CAR-T 后一下恢复正常，全乡的人都知道我奇迹地康复了。」闵先生说。

闵先生的主治医生在说起闵先生这个病例时总是非常兴奋，他说，输注 CAR-T 以后，患者身上因癌症引起的包块彻底消失了，这令我们的临床研究获得了巨大信心。因为如果按照既往的传统疗法，这个患者可能已经不在人世。这样的疗法不管是对患者还是医生来讲，都是令人满意的。这些年来，南京传奇的 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤在中国和美国的临床试验都做得很顺利，数据表现十分优异。所以我们期待 CAR-T 上市，让更多的患者受益。

「我觉得我自己已经不再是个病人了。」

闵先生康复后，和儿子儿媳以及两个可爱的孙子孙女一起生活，现在他主动承担了每天接送孙子孙女的「重任」，看着日渐强健的身体和儿孙开心的笑脸，他告诉我们，遇到了 CAR-T，是他生命中最幸运的事情了，是老天，更是医疗的进步给了他第二次生命（图 4）。

图 4：闵先生如今在享受惬意的生活时光（拍摄于 2021 年 6 月）

「活」的药物

帮助闵先生成功闯过「鬼门关」的，是一项自 2012 年开始，在临床上多次上演「奇迹」的 CAR-T 疗法。

人体内的 T 细胞是一种免疫细胞，负责消灭进入人体的外来病原或者肿瘤细胞。T 细胞有很多种，其中一种为细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cell)，它的功能主要是认出异常的细胞，分泌细胞毒素，然后干掉这些不属于机体本身的「坏蛋」。

当我们出现了肿瘤细胞或者被病毒感染的细胞，就需要用 T 细胞来干掉它们，这样人就不会生病了。但是 T 细胞往往认不出它们来。因此临床医生给这些能力不够的 T 细胞通过基因工程的技术，装上一个名为 CAR 的 GPS 定位系统，经过改造的 T 细胞就会像导弹一样，精准地奔向癌细胞或者被病毒感染的细胞，并将这些肿瘤细胞或者被病毒感染的细胞杀死（图 5）。

图 5：CAR-T 细胞作用机理

治愈闵先生的西达基奥仑赛（图 6），就是由传奇生物开发的一款靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 疗法，作为一种结构新颖的 CAR-T 细胞疗法，该疗法含有 4 - 1BB 共刺激结构域和两个 BCMA 靶向单域抗体，旨在增加其靶向癌细胞的综合能力，用于既往接受过包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂和抗 CD38 抗体的治疗方案和在末次治疗期间或之后出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者。

图 6：西达基奥仑赛细胞制备示意图

西达基奥仑赛与其他 CAR-T 产品相比，不但具有独特药物结构，其临床用药剂量明显更小，在目前全球同靶点药物的注册临床试验竞争中疗效具有优势。

CAR-T 治疗的步骤可简单分为以下几步，首先，医生会从病人的体内抽血，并将抽出的血液进行分离，挑选出 T 细胞。在这些 T 细胞表面加上 CAR 的结构，让这些 T 细胞分裂生长，达到一定数量，再输回病人体内，去对抗癌症，整个过程大约需要三周的时间。面对不同的癌细胞和病毒，只要找出适合的 GPS 定位-CAR，我们就能通过 T 细胞，把癌细胞或者被病毒感染的细胞干掉（图 7）。

图 7：CAR-T 细胞的制备

在大战中「取胜」后，CAR-T 细胞并不「鸣金收兵」，而是继续留在患者体内，成为「活着的药物」。「有点像疫苗，理论上可以实现终身免疫。」有专家曾如此形容 CAR-T 疗法。

在临床上，得了顽疾并不可怕，可怕的是没有相应的精准治疗的药物与疗法。闵先生无疑是幸运的，他的癌症分型恰恰让其顺利入组 CAR-T。

目前，治愈闵先生的西达基奥仑赛，已在申请审批上市，并获得美国食品药品监督管理局 FDA 的优先审批，这也让像闵先生一样的更多患者看到治愈的希望。

急待满足的临床需求

闵先生所患的多发性骨髓瘤，是一个老年阶段常见的恶性肿瘤，其发病率在全部血液恶性肿瘤中排第二位。在闵先生的家乡陕西省，总人口超过了三千万，每年确诊的多发性骨髓瘤患者就将近 500 例。

近几年新药的发展，让多发性骨髓瘤患者平均的生存期得到了明显延长，但在临床上仍被视为不能治愈的恶性肿瘤。在中国，虽然近几年随着一些新药进入临床使用和国家医保目录（图 8），整体的治疗水平与欧美仍有差距，临床上更是需要新的技术和药物来克服对既往药物耐药的治疗。

图 8：国内细胞基因治疗在研药物及适应症

CAR-T 细胞疗法在横空出世之后，仍然面临诸多挑战。

这对于临床上的综合治疗、各科室之间的配合带来极大的挑战。闵先生的成功治愈，正是先进疗法与专业临床的一次完美配合。

「患者出现髓外复发以后，现在传统的药物包括自体造血干细胞细胞移植，疗效都是很有限的。」给闵先生治疗的临床医生说，这是一个很罕见的病例，在临床上属于真正的高危难治复发多发性骨髓瘤患者，「通过 CAR-T 的输注，达到五年的无病缓解状态。这样的疗法不管从患者和作为临床医生来讲，是很满意的结果。所以对 CAR-T 上市以后，对这类患者的疗效是很有期待的。」

伴随着传奇生物（图 9）在纳斯达克的上市，以及 2021 年 5 月西达基奥仑赛（cilta-cel, LCAR-B38M CAR-T 细胞自体回输制剂）获得美国食品药品监督管理局 FDA 的优先审查，CAR-T 细胞疗法在国内也取得了很多傲人的成就，在不久的将来，相信我们一定可以战胜癌症，走向新的明天！

图 9：传奇生物品牌 logo

写在最后：

陕西的总人口超过了三千万，每年确诊的多发性骨髓瘤患者就将近 500 例，随着社会工业化、发展水平的进步和平均寿命延长，发病率也逐年增高。

西安交通大学第二附属医院自 2016 年开始和南京传奇生物技术公司合作研发关于多发性骨髓瘤针对 BCMA（B cell maturation antigen，B 细胞成熟抗原）靶点的 CAR-T 治疗技术，在既往的 I 期的研究中，多发性骨髓瘤患者的疗效得到了极大的满足，早期病人经过一次 CAR-T 治疗以后，他们的平均缓解时间会得到明显延长，生活质量也得到很大的提高（治疗的 57 例复发难治性（R/R）多发性骨髓瘤，总反应率为 88.2%；其中上海南京 17 例患者的中位随访时间为 417 天，总体生存率为 63.5%，无进展生存率为 53%）。

同时，西安交通大学第二附属医院血液科副主任赵万红教授表示，传奇生物 Legend- 2 的临床研究部分病人无病生存期超过了四年，与既往传统（疗法）相比较，做过 CAR-T 治疗的患者产生的副作用和痛苦性更少，他们和其他人一样，完全回归了社会，正常的工作和生活。

CAR-T 这项革命性的技术在 2012 年首次在临床试验当中获得成功以后，在血液肿瘤治疗领域发展十分迅速。虽然大多还处于临床的研究阶段，但就目前令人充满惊喜的趋势来说，不论多发性骨髓瘤或其他的实体瘤，CAR-T 疗法都会为越来越多像闵先生这样的患者带来一个美好的前景，并最终治愈。

「我们虽然无法预测未来，但更期待 CAR-T 疗法为更多患者带来生的希望。」这是众多参与 CAR-T 研究的科学家们共同的心声。

备注：

传奇生物西达基奥仑赛（cilta-cel, LCAR-B38M CAR-T 细胞自体回输制剂）所获国际认可概览

•2017 年 12 月，申报国内首个细胞治疗产品的药物临床试验申请（IND），并于 2018 年 3 月获得药物临床试验批件。

•2018 年 5 月，获得美国 FDA 的 IND 许可

•2019 年 2 月，FDA 授予 JNJ- 4528 孤儿药资格

•2019 年 4 月，欧洲药品管理局（ EMA）授予优先药物（PRIME）资格，成为中国首个获得欧洲药品管理局（EMA）优先药物 （PRIME）资格的 CAR-T 产品

•2019 年 12 月，美国 FDA 授予突破性疗法认定

•2019 年 12 月，获国家「重大新药创制」科技重大专项支持

•2020 年 8 月，纳入中国突破性治疗品种名单

•2020 年 12 月，向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交生物制品许可申请

•2021 年 1 月，欧洲药品管理局（EMA）的人类用药品委员会（CHMP）已接受对其上市许可申请（MAA）进行加速审评的请求

•2021 年 5 月，欧洲药品管理局 (EMA) 接受关于申请批准西达基奥仑赛 (cilta-cel) 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的上市许可申请

•2021 年 5 月，Cilta-cel 获得美国食品药品监督管理局优先审查

多发性骨髓瘤简介

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是 B 淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到 B 淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前 WHO 将其归为 B 细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M 蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生 M 蛋白的未分泌型 MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为 2～3 / 10 万，男女比例为 1.6：1，大多患者年龄>40 岁。

参考文献：

1．A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2018.

2．Coccolini F, Gheza F, Lotti M, Virzi S, Iusco D, Ghermandi C, et al. Peritoneal carcinomatosis. World J Gastroenterol. 2013;19(41):6979–94. - PMC - PubMed

3．Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(20):3737–43. - PubMed

4．Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H. 8 -year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2426–32. - PubMed

5．Cao C, Yan TD, Black D, Morris DL. A systematic review and meta-analysis of cytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol. 2009;16(8):2152–65. - PubMed

6．Katz SC, Burga RA, McCormack E, Wang LJ, Mooring W, Point GR, et al. Phase I Hepatic Immunotherapy for Metastases Study of Intra-Arterial Chimeric Antigen Receptor-Modified T-cell Therapy for CEA+ Liver Metastases. Clin Cancer Res. 2015;21(14):3149–59. - PMC – PubMed

7．June CH, O』Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MCCAR. T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018;359:1361–1365. doi: 10.1126 /science.aar6711. - DOI - PubMed

8．Sadelain M, Brentjens R, Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 2013;3:388–398. doi: 10.1158 / 2159 - 8290.CD- 12 - 0548. - DOI - PMC - PubMed

9．Neelapu SS, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2017;377:2531–2544. doi: 10.1056 /NEJMoa1707447. - DOI - PMC - PubMed

10．Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 2018;378:439–448. doi: 10.1056 /NEJMoa1709866. - DOI - PMC - PubMed

11．Schuster SJ, et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas. N. Engl. J. Med. 2017;377:2545–2554. doi: 10.1056 /NEJMoa1708566. - DOI - PMC – PubMed

12．61st ASH Annual Meeting 2019, Wang, et al. Abstract #579.

图片来源：金斯瑞