目前，全球糖尿病市场规模约为450亿美元，其中GLP-1受体激动剂的市场份额已达12%。国内仍以胰岛素和口服降糖药为公立医院主流用药，两者合计占比超过98%。

而就在2019年5月7日，豪森药业的长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批准上市用于2型糖尿病。消息一出，业界为之一动。赴港上市的豪森再次迎来了自己准十亿的重磅产品，研发逐渐入正轨。

随着这个首个国产长效GLP-1新药的获批，糖尿病市场也出现了新的风口，未来几年暗潮涌动。现在就让我们一起来看看长效GLP-1受体激动剂。

GLP-1受体激动剂

GLP-1（胰高血糖素样肽-1，Glucagon-like peptdie-1）是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节，具有血糖浓度依赖性降糖效应。GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是两种主要的肠促胰岛素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受损人群）中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类新型的胰岛素促泌剂，能模拟GLP-1生理作用，延长作用时间。研究表明，该类激动剂降糖效果仅次于胰岛素，具有降糖效果强、低血糖风险低、起到减肥效果和具有心血管获益的优势。

自然原生态的GLP-1没有直接使用价值，成药的GLP-1受体激动剂必须延长其半衰期才能应用于临床，这也成为了各大制药企业在开发GLP-1受体激动剂时追求的目标之一。

图：GLP-1生物合成路径

数据来源：CNKI，广发证券发展研究中心

GLP-1受体激动剂可通过多种机制作用于多个器官来达到降血糖、减体重、心血管获益、肾脏保护等生物学作用。

此外，GLP-1受体激动剂的使用具有无低血糖风险的优势，主要因为GLP-1的降糖效果是血糖依赖型的，即通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌，但低血糖时作用明显减弱，从而起到安全降糖的作用。图：GLP-1作用机理

数据来源：PubMed，广发证券发展研究中心

全球获批的GLP-1

简而言之，GLP-1受体激动剂的研发历程是短效→长效→口服。

自1987年发现GLP-1可促进胰岛素分泌后，其成药性有了理论基础。

1992年，有研究者在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分离得到一种含39个氨基酸，与GLP-1同源性高达53%的多肽即肠促胰岛素类似物Exendin-4，具有GLP-1受体激动活性且半衰期长。

2005年，第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽获批上市，是Exendin-4的化学合成形式，每天2次皮下注射用于治疗2型糖尿病。

2009年，一天注射一次的利拉鲁肽获批上市，2014年获批减肥适应症并于2016年获批心血管受益适应症。

随后一周一次的长效剂型的艾塞那肽微球、度拉糖肽、阿必鲁肽、索马鲁肽相继获批，大大提升了患者的依从性。

此外，2016年11月诺和诺德与赛诺菲的“GLP-1受体激动剂+基础胰岛素” 复方Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁肽）与Soliqua（甘精胰岛素+利司那肽）相继获批上市，每天皮下注射一次用于治疗2型糖尿病。

2019年5月7日，豪森药业的长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批准上市用于2型糖尿病，这是首个国产长效GLP-1新药。

目前，多个企业正在研发患者依从性更好的GLP-1受体激动剂型，比如透皮给药剂型以及口服剂型，目前暂无产品上市。

图：GLP-1药物发展历程

数据来源：FDA、EMA，广发证券发展研究中心

纵观GLP-1受体激动剂研发历程，为了提高患者依从性、降低用药频次，GLP-1逐渐向长效剂型发展。目前，全球已上市的GLP-1受体激动剂主要共有8款药品，3款短效剂型（艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽）、4款长效剂型（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、洛塞那肽）。

表：全球已上市的主要GLP-1受体激动剂产品对比

数据来源：FDA、NMPA，广发证券发展研究中心

*暂不列出国内仁会生物获批的贝那鲁肽

通过对比已上市GLP-1受体激动剂产品延长半衰期的方法，长效机制主要基于以下两个策略：

1、通过调整氨基酸序列，在保持活性的同时降低DPP-4对肽链的降解作用；

2、通过增加GLP-1分子量降低肾脏清除率以延长体内循环时间，并同时提升空间位阻减少酶降解作用。

国内GLP-1市场格局

目前，国内获批上市的GLP-1受体激动剂有：

短效：艾塞那肽注射液（每日2次）、利拉鲁肽注射液（每日1次）、贝那鲁肽注射液（每日3次），利司那肽（每日1次）；

长效：注射用艾塞那肽微球（每周1次）、度拉糖肽注射液（每周1次）、聚乙二醇洛塞那肽（国内第三个长效GLP-1受体激动剂）。

本次上市豪森的洛塞那肽，是在艾塞那肽化学机构上进行氨基酸改造和聚乙二醇化修饰而成的自主研制原创药物。其作用机制与艾塞那肽相似，通过PEG的修饰使洛塞那肽的代谢减慢，体内作用时间延长。

此外，在研管线中有多个GLP-1创新药进度较快，比如宝丽健生物的重组促胰岛素分泌素已经完成III期临床、石药集团中奇制药的rE4正处于III期临床中、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽处于临床II期、恒瑞医药研发的口服GLP-1已在美国处于临床I期等。

另外，诺和诺德的利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂在国内正处于临床III期，预计2019年有望报产。

表：国内短效GLP-1受体激动剂研发进展

数据来源：CDE、药智网、ClinicalTrials等，广发证券发展研究中心

表：国内长效GLP-1受体激动剂研发进展

数据来源：CDE、药智网、ClinicalTrials等，广发证券发展研究中心

最后，希望聚乙二醇洛塞那肽的上市，能够给我国的糖尿病患者带来更好的用药体验，更健康的生活。也希望有更多的国产创新药获批，用科技创新，不断提升我国人民的健康水平！

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