MAPK信号通路抑制剂
背 景：
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能将细胞外信号转导至细胞及核内，通过保守的三级级联反应（MAPKKK-MAPKK-MAPK）激活转录因子，调节基因表达。该通路存在于大多数细胞中，且与多种细胞功能相关，可参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。
目前已确定有4条MAPK信号转导通路：细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路、c-Jun N端激酶（JNK）/应激活化蛋白（SAPK）信号通路、p38 MAPK信号通路和ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶（BMK1）信号通路。每条信号通路都具有高度特异性，具有独立的功能。在某些程度上几条信号通路间存在着一定的串话（crosstalk） 。所有通路都是受某种特定的外界压力下呈现出一定的转录活性。利用抑制剂或激活剂对各条信号通路进行研究，不仅可以非常好的了解信号通路的作用机制，而且可以为疾病的诊断和治疗创造新的契机。
MAPK信号通路及抑制剂：
1. 细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路
ERK信号通路是研究最透彻的通路之一，同样遵循MAPKs的三级酶促级联反应，即RAS(上游激活蛋白)→Raf（MAPKKK）→MEK（MAPKK）→ERK（MAPK）。MEK是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导途径的关键酶，对不同的生长信号调节细胞应答。至今发现7个MEK亚型，分别磷酸化并激活下游的MAPKs，其中MEK1和MEK2激活ERK，MEK3和MEK4激活p38，而MEK5和MEK6激活JNK。因此在ERK信号通路研究中，常以MEK1/MEK2作为肿瘤治疗的靶标，开发具发展前景的抗肿瘤药物。
表1 ERK信号通路常用抑制剂
 

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
U-6770	U0126	MEK1 and MEK2	25 mg	1056元
Description：MAPK激酶MEK1、MEK2的高效选择性抑制剂，比PD98059的抑制活性高100倍。通过抑制MEK1/2激酶的活性从而阻止分别由erk2 和erk1基因编码的MAP激酶p42 和p44被激活。MAPK p42 /p44通过TLRs参与LPS和其他脂类激发的信号级联反应。在细胞为基础的报告反应中可作为AP-1反式激活的抑制剂。
P-4313	PD98059	MAPK kinase（MEK）	10 mg	672元
Description：MAPK激酶（也称为MAPK/ERK激酶）的高效选择性抑制剂，通过与ERK特异性MAP激酶MEK结合调节抑制活性，因此可利用MEK1/2防止ERK1/2 (p44/p42 MAPK)磷酸化。MAPK ERK1/2参与TLR诱导的细胞因子生成途径。抑制急性骨髓性白血病(AML)细胞的生长和增殖。
P-9688	PD325901	MEK1 and MEK2	10 mg	1904元
Description： 细胞合成的有机分子，选择性结合和抑制MEK1/MEK2。在ES细胞的自我更新中MEK/ERK信号通路发挥重要的作用。与其他信号通路的抑制剂联合使用可提高iPS细胞传代效率。将PD 325901与一种TGF-β受体抑制剂联合使用可改善OSKM感染的人成纤维细胞再编程。体内、体外都可抑制恶性黑素瘤细胞系的增长。抑制小鼠结肠26细胞的MEK活性。
P-8499	PD 184352	MAPK kinase（MEK）	10 mg	2640元
Description：选择性抑制MEK，体内阻抑FGF介导的血管新生和减少VEGF表达。在临床前模型如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌中通过抑制pERK激活，表现出抗肿瘤活性。通过涉及FAS死亡结构域相关蛋白的去磷酸和聚集作用以及死亡受体非依赖性的caspase-8激活的一条信号通路诱导细胞凋亡。

2.  p38 MAPK信号通路
p38MAPK信号通路是MAPK通路的一条重要分支，该通路可被应激刺激（渗透压休克、UV、缺氧）、细胞因子刺激、胰岛素、生长因子刺激激活，甚至在正常的免疫和炎性反应中被活化。活化形式的P38磷酸化特定的胞内目标，另外也通过激活特定的转录因子调节基因表达。目前发现4个p38异构体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38α和p38β广泛表达，而p38γ 和p38δ在不同组织类型中表达有差。p38α的激活同时依赖于细胞类型和应激物。p38与许多重要的细胞生理和病理过程相联系，包括炎症、凋亡、细胞应激和细胞周期。最近几年p38信号通路的研究成为热点，是临床上治疗风湿性关节炎攻克的主要靶标。
表2 p38 MAPK信号通路常用抑制剂
 

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
S-3400	SB203580	p38 MAPK	25 mg	1104 元
Description：细胞渗透型高特异性p38 MAPK选择抑制剂，广泛用于阐明p38 MAPK的功能研究实验。抑制IL-2诱导的T细胞增殖、环氧合酶-1和-2以及血栓素合成。刺激神经肝细胞(NSC)增殖。还能抑制蛋白激酶B （PKB，也称为Akt）的磷酸化和活化作用。MAPK和PKB都参与广泛的信号通路包括TLR信号通路。
S-1700	SB202190	p38 MAPK	25 mg	1104 元
Description：pyridinyl imidazole化合物，体内竞争ATP位点选择性抑制p38激酶活性。通过激活半胱氨酸蛋白酶 (CPP32)样caspases诱导凋亡。阻断LPS诱导的 TNF-α和白细胞介素的生物合成过程。
P9248	PD169316	p38 MAPK	5 mg	1695元
Description：细胞渗透型高特异性抑制剂广泛用于阐明p38 MAP激酶的功能。也能抑制蛋白激酶B（PKB，也称为Akt）的磷酸化和活化作用。两个激酶都参与广泛的信号通路包括TLR信号通路。
V-9366	VX-702	p38α/p38βMAPK	10 mg	880元
Description： p38α MAPK的第二代ATP竞争性抑制剂，也能抑制p38βMAPK活性。经验证可有效治疗炎症、风湿性关节炎和心血管疾病。 VX-702在临床实验呈现中度疗效，对风湿性关节炎患者炎症生物标志物具短暂抑制效果。
2999	RWJ 67657	p38α/ p38βMAPK	10 mg	2480元
Description：  p38α/ p38βMAPK的选择性抑制剂，对p38γ/p38δ无活性。体外实验强效抑制TNF-α 、IL-1β 释放和阻止T细胞HIV-1复制。体内表现出心脏保护和抗炎症活性。

3. c-Jun N端激酶（JNK）/应激活化蛋白（SAPK）信号通路
JNKs(c-Jun N端激酶) 是MAPKs家族的重要成员之一，由于其可以被大量的环境应激物激活，因此最先命名为应激活化蛋白激酶（SAPKs）。细胞因子如TNF-α 、IL-1、生长因子等也能刺激并活化JNKs。目前已确定3种JNK异构体，分别是JNK1, JNK2 和JNK3。JNK1和JNK2表达非常广泛，而JNK3仅分布在大脑、心脏和睾丸。JNK磷酸化各种各样的底物，包括c-Jun。c-Jun属于AP-1转录因子复合物的一个成员，参与控制细胞增殖、转化、生存和死亡。JNK也能磷酸化p53和一些非核蛋白。JNK介导的目标蛋白磷酸化作用极其重要，它能够诱导白细胞介素、VEGF、COX-2、MMP-9、血红素加氧酶-1、 ICAM-1, NCX1, 
GnRHR 及其他细胞因子的基因表达。JNK信号通路参与炎症及包括风湿性关节炎、肠易激综合征、动脉粥样硬化在内的自身免疫性疾病。
表3  JNK/SAPK信号通路抑制剂
 

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
s-7979	SP600125	JNK	50 mg	1040元
Description：细胞渗透型高效的、可逆的JNK（c-Jun N端激酶）选择性抑制剂，以剂量依赖性的方式抑制JNK的磷酸化，JNK为MAPK家族的成员之一，在TLR调控的免疫反应中发挥重要功能。对JNK磷酸化的抑制活性明显高于ERK1和p38-2 MAP激酶， 约300倍。保护肾小管上皮细胞免受缺血/再灌注诱导的细胞凋亡。
3314	BI 78D3	JNK	10 mg	2320元
Description：JNK 竞争性抑制剂，抑制JNK结合蛋白1（JIP1）与JNK结合，并阻止JNK底物磷酸化。II型糖尿病小鼠模型中阻断JNK依赖性的Con A诱导的肝损伤及复原胰岛素敏感性。

4.ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶（BMK1）信号通路
ERK5/ BMK1是MAPK家族最晚发现的信号通路，其胞外应激物有高糖、低氧、血流切应力、活性氧簇(ROS)、渗透压以及各种丝裂原如EGF、NGF等。ERK5/ BMK1同样遵循MAPK的级联反应，MEKK 2/3 （MAPK-KK）-MEK5（MAPKK）- BMK1／ERK5（MAPK）。一旦激活后，ERK5由胞浆移至核内，并磷酸化大量的下游目标，包括MEF2C、c-Myc、Bim、AP-1等。ERK5在细胞生存、增殖及分化中发挥着重要作用，目前研究发现其与糖尿病肾病、肝纤维化以及肿瘤等病理过程密切相关。
表4 ERK5/BMK1信号通路抑制剂
 

货号	产品名称	作用靶点	规格	目录价
4132	XMD 8-92	ERK5/BMK1	10 mg	2800元
Description：ERK5/BMK1的高效选择性抑制剂，体外激酶实验发现能阻断生长因子诱导的细胞BMK1激活和降低BMK1活性。也可降低MEF2C 的BMK1依赖性的反式激活活性。干扰许多癌细胞系的增殖。阻断肿瘤细胞增殖和肿瘤相关的血管生成实验。

 
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