氢呼气试验诊断小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长(SIBO)是肠道微生物群的失衡，它具有广泛的临床表现，从轻度和非特异性肠道症状到严重的吸收不良。目前诊断小肠细菌过度生长的金标准是提取空肠液做细菌培养。然而现在临床实践可用葡萄糖和乳果糖做呼气试验而达到目的。其中葡萄糖呼气试验看起来比细菌培养准确性更高。在某些条件下，如胃酸缺乏、解剖学异常或肠胃动力衰竭，可能会导致SIBO和相关的吸收不良症状。在这些情况下，葡萄糖呼气试验可以确定吸收不良是因为小肠细菌过度生长还是由于潜在的疾病。关于小肠细菌过度生长在肠易激综合征的作用的数据目前还不够充分，对这些病人不推荐通过呼吸试验寻找原因。

        肠道微生物菌群大约有1014个细菌，属于超过500个不同种类的细菌。菌群的成分受到一些影响因素,如年龄、易受感染、饮食习惯、免疫因素、肠道内的pH值、肠道菌群和之间的交互作用和可发酵底物的可用性。

       细菌的种类不是均匀地沿着消化道分布的。事实上，胃里细菌很少胃酸维持一个相对无菌的环境。在小肠细菌浓度逐渐增加,出现厌氧细菌。盲肠是小肠向大肠细菌的一个过渡区。特点是需氧菌相对自己和厌氧菌持续增加。

       菌群和宿主之间的平衡是由很多因素促成的。最重要的控制机制是胃酸分泌, 消化道的解剖完整性，蠕动活动，IgA分泌性免疫球蛋白。还有不太重要的，如如唾液、胆汁和胰液。这些机制失败，就发展成小肠细菌发展不平衡，如小肠细菌过度生长。

        胃酸分泌减少通常由于慢性自身免疫性萎缩性胃炎、迷走神经切断术、长时间使用质子泵抑制剂和全胃切除术,增加了从上呼吸道细菌污染小肠细菌的风险。

         先天性解剖疾病，如肠重复畸形、部分闭锁、狭窄和小肠憩室，或者获得性解剖异常，如小肠结肠瘘、粘连、回肠-盲肠瓣切除、Billroth II型胃部分切除术与Roux-en-Y吻合术，也有助于小肠细菌过度生长，因为所有这些情况都导致肠道清除不足，粪便淤积。

        小肠疾病引起小肠蠕动的改变 (如克罗恩氏病)、神经系统疾病(如肌肉萎缩症、肌强直)、内分泌疾病(如糖尿病和甲状腺功能低下),医源性疾病(如术后盲袢,放射性肠炎),慢性肾功能衰竭和结缔组织疾病(如硬皮病)都可以频繁导致小肠细菌过度生长。

       最后,原发性(如选择性IgA缺失)和继发性(如淋巴瘤、慢性淋巴性白血病)免疫缺陷和可以导致小肠被细菌污染。

 

SIBO的定义和临床发现

在许多研究中,SIBO被定义为每毫升的空肠液至少105个菌落(CFU)。然而, 污染菌群的定性的菌群组成是极其重要的。事实上,根据病理生理机制有两种类型的SIBO。

第一类主要是由上呼吸道来的革兰氏阳性细菌,由于胃酸屏障缺失造成。

第二种类型的特点是大肠细菌增加,可能由于肠子清除功能改变，或大肠和小肠之间的异常沟通异常。

在临床实践中,SIBO的特点是广泛的临床表现,从非特定的腹部症状(如腹胀、腹部不适、胀气)到比较少发生的严重吸收不良和营养不良(腹泻、脂肪痢、体重减轻)。吸收不良可能部分是由于肠道内细菌复制和发酵的影响，部分是由于肠上皮细胞受损。

 

诊断SIBO:空肠液细菌培养

       传统上,诊断SIBO的试验分为侵入性试验(需要给病人插管和总小肠吸取空肠液肠)和非侵入性的试验(测量血浆、尿液或呼气里细菌代谢产物的浓度)。侵入性试验的细菌培养和测小肠液中短链脂肪酸（SCFA）的量。非侵入性的试验有氢呼气试验、14/13C呼气试验(BTs),测定血清非结合的胆酸、服用colil-PABA后24小时尿对氨基苯酸(PABA)的量。

        空肠提取液培养被认为是诊断SIBO的金标准方法。它是通过给病人插管在小肠多个部位吸取小肠液，很少用肠镜。吸取液体的量、采集的部位（传统上超过Treitz韧带）和微生物学的技术细节（需氧菌和厌氧菌），以及诊断小肠细菌过度生长的阳性值都没有标准化。虽然需要研究用每毫升小肠液大于105个菌落(CFU⁄mL)做为诊断标准。

        除了这些标准化的方法学问题,细菌培养始终没有解决诊断细胞远端SIBO的问题,也就是说,主要影响回肠的小肠细菌过度生长，传统的肠镜无法评估远端小肠。然而,我们必须强调,间隔15厘米取样有良好的相关性，至少在这个距离之内，不同的肠襻之间小肠细菌过度生长可能有汇合。

 

SIBO诊断:H2呼气试验

         H2呼气试验是基于测量呼出气中的氢浓度。氢和甲烷是由小肠内的细菌酵解肠内的底物（碳水化合物）产生的。H2呼气试验诊断SIBO常用的底物是乳果糖和葡萄糖。前者是一种单糖在近端小肠近端被全部吸收;后者是不被小肠吸收可以到达盲肠的双糖。这两种底物都可以被小肠菌群酵解产生氢。在患有SIBO的人,葡萄糖呼气试验(GBT)通常显示一个早期出现的呼出氢峰,而乳果糖呼气试验(LHBT)显示两个不同的呼出氢峰:第一个“早期”出现的峰是由于小肠细菌的活动造成的，第二个晚点出现的峰是由于大肠细菌的新陈代谢造成的。

假阴性H2呼气试验结果可能是由于或者是缺乏产H2的细菌或者是H2排出增长低。此外,在LHBT,早期的小肠H2峰可以与后来的大肠峰融合,而葡萄糖被近端小肠快速吸收可能导致假阴性GBT。另一方面，有报道H2呼气试验假阴性与肠传输时间加快有关。

        通过不同交叉验证研究对H2呼气试验和空肠吸取液细菌培养进行评估、已经证实了H2呼气试验诊断SIBO是准确的。诊断SIBO受几个因素的影响,如细菌培养阳性的定义、剂量和底物的浓度、试验持续时间,取样间隔时间,氢的峰超过极限值阳性结果的临界值和研究人群中的患病率。

       在我们审查的11个研究许多这些参数没有统一的标准。关于底物的剂量,一些作者使用50g葡萄糖,而其他一下作者使用更高剂量(从75g到100g)。几乎所有采用乳果糖作为底物的研究都用10g。呼气试验的持续时间从120分钟到180- 240分钟。几乎所有的研究用这两种底物都显示良好的SP（特异性）和低SE (敏感性)。表1中显示了葡萄糖呼气试验和乳果糖呼气试验SE（敏感性）、SP（特异性）、PPV（阳性预测值）、NPV（阴性预测值）和DA（诊断准确性）的中位数,

表1：GBT和LHBT与空肠提取液细菌培养比较诊断的准确性

                 SE             SP         PPV          NPV          DA          

 GBT        62.5%     81.8%      80.0%       65.5%       71.7

LHBT      52.4%      85.7%      61.5%       53.6%       55.1

注：GBT:葡萄糖呼吸试验;LHBT:乳果糖氢呼气试验;SE:敏感性;SP:特异性;PPV阳性预测值;NPV:阴性预测值;DA:诊断准确性。

       总的来说,不管底物的剂量和试验持续的时间、GBT的诊断准确性比LHBT高。除了准确和非侵入性，H2呼气试验还有其它优点，如无毒、底物便宜、临床容易实施（对气相色谱图形设备的广泛使用）。

 葡萄糖BT协议

根据底物的剂量和试验持续的时间，葡萄糖呼吸试验验证研究分为两组:

50g葡萄糖/250毫升水,120分钟。

75-100g葡萄糖（不同的浓度），180分钟。

        这两组试验诊断的准确性都在70%左右。从理论上讲,使用比50g多的葡萄糖和更长的试验时间可以研究小肠的远端部分,从而增加“远端”小肠SIBO诊断的准确性。然而,用75-100gGBT并没有比50gGBT有明显的改善。

       最常用的阳性结果临界值为10-12 ppm。更高的阳性结果临界值降低试验的灵敏度到低于60%,虽然这些数据没有被其他作者确认。

       呼气通常每间隔15到20分钟收集一次样本。样本量的多少似乎并不明确影响GBT诊断的准确性。因为有助于在明确容易感染SIBO的疾病和吸收不良综合征相容的症状，在研究高风险的细菌过度生长病人时似乎可能更好。

在其它的研究,对老年或肝硬化的病人,敏感性和特异性较低。

 SIBO和肠易激综合症

        肠道菌群(最终是SIBO)在肠易激综合征(IBS)发病机理启动作用是有争议的。Pimentel等人首先强调了SIBO在IBS的作用。在两项研究中, 用LHB评价IBS病人中SIBO的患病率在78-84%。抗生素治疗使48-75%的IBS病人消除了肠道感染明显改善了症状，没有用抗生素去除肠道菌群感染的IBS病人只有37%。得到改善，没有治疗的IBS病人只有11%得到改善。然而，这项研究受到了高度的质疑，特别是对方法学标准质疑。随后的研究，用GBT诊断SIBO，证实了SIBO和IBS的关系。事实上，IBS病人中SIBO的发病率在30%-46%波动，而健康对照人群只有4%的SIBO发病率。还有，在这些研究中，都没有使用空肠提取液细菌培养诊断SIBO。

       在最近的研究, 用不同的诊断技术，显示IBS病人中SIBO患病率相当低,和健康对照组没有明显差别。特别是用十二指肠液细菌培养诊断SIBO，在IBS病人中SIBO的发病率只有4%，IBS病人呼气试验的阳性结果和健康对照组相似。然而, 在IBS病人中十二指肠液细菌培养发现，即使没有达到105 CFU⁄mL阳性临界值，平均细菌计数明显增加。

        总之,看起来肠道菌群在IBS的发病机制中起作用,但是目前的文献缺乏一致的数据，还不能明确IBS和SIBO之间的关系。因此,不推荐对IBS的病人做呼气试验检查SIBO。

        在临床实践中,某些情况下,如胃酸分泌降低、解剖异常或胃肠动力失败,可能会导致SIBO和相应的吸收不良。在这些情况下,可能很难确定吸收不良是否由于SIBO引起，或者是其它潜在的疾病。GBT是一个有用的、非侵入性的和廉价的评估SIBO在临床疾病中的作用的方法。BTs诊断的准确性很好,即使这些试验的结果进行解释时应特别谨慎,总是考虑病人的病史。