BSI-EG35，小鼠抗多物种PD1抗体第一选择 小鼠同源动物模型/体外实验研究的理想工具

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背景
在免疫检查点抑制剂如Opdivo和Keytruda（抗PD-1抗体）批准上市后，最近免疫疗法已广泛用于癌症治疗。这些免疫抑制剂通过逆转T细胞的抑制作用来增强内源性抗肿瘤免疫反应，从而产生长期的广谱抗肿瘤作用。但该疗法仅在小部份对PD-1抗体敏感患者的治疗上取得了一定成功，大多数患者对针对PD-1的免疫疗法没有反应。而一些最初对免疫疗法有反应的患者在治愈后仍会复发，甚至许多患者还出现与治疗有关的副作用。为了使更多的癌症患者受益于PD1/PD-L1阻滞疗法，需要对影响其反应的因素以及不同疗法组合的治疗潜力有更深入的了解。

PD1/PD-L1阻断剂在癌症治疗中的研究不足
在免疫疗法的背景下，常规使用的异种移植肿瘤动物模型因为受瘤小鼠缺乏完整的免疫系统并不适合测评抗体药物的药效。而同源肿瘤模型在免疫治疗候选药物的临床前评价及明确其作用机制方面具有不可估量的价值，在生物反应标记物评估方面也有巨大潜力。
目前主要用人源化PD1转基因小鼠评估PD1抗体的治疗效果，因为这些抗体仅识别人的PD1（huPD1），很少与小鼠的PD1（muPD1）反应。我们也不清楚人的PD1蛋白是否能在小鼠体内完全替代鼠的PD-1的功能活性。此外，人源化的转基因小鼠价格昂贵，如果要评价其它抗体药物与PD1抗体联合治疗的药物药效则需要使用双靶点甚至多靶点的人源化转基因小鼠，这会大大增加项目的费用支出。以上原因限制了同源动物模型在肿瘤研究中的应用。目前在临床前PD1抗体同源肿瘤动物模型研究中使用的抗muPD1抗体是大鼠抗muPD1抗体RMP1-14（BioXcell，目录号BP0146）。该抗体不与huPD1发生交叉反应，这点说明它与当前市售的治疗性抗PD1抗体的结合表位并不相同。因为是大鼠抗muPD1抗体，这一点也导致RMP1-14在常见的重复给药治疗方案中，诱导小鼠产生抗抗体的几率更大，而抗抗体的出现会直接影响抗体测评的效果。
BSI-EG35的优势
为解决科研中面临的以上挑战，我们开发了BSI-EG35——一种全球首创的小鼠抗小鼠PD1单克隆抗体。如表1所示，BSI-EG35不仅与人PD1和食蟹猴PD1结合，而且与小鼠的PD1结合。值得注意的是，Biacore检测证明BSI-EG35对人的PD1抗原亲和力明显优于Opdivo或Keytruda。而且与RMP1-14相比，BSI-EG35与muPD1的亲和力更好。

在细胞水平的huPD1/huPD-L1结合/阻断功能测定中，BSI-EG35显示出与Keytruda相当的功能活性。此外，BSI-EG35还显示出优于RMP1-14的muPD1/muPD-L1阻断活性（总结见表2），结果见图1-5。
Figure1：BSI-EG35抗体显示出与Keytruda等效的huPD1/huPD-L1靶点阻断活性。

Figure2：BSI-EG35在细胞水平的PD1/PD-L1报告基因功能测定中，具有与Keytruda相当的生物活性。

Figure3：BSI-EG35在细胞水平的muPD1/muPD-L1功能阻断方面明显强于RMP1-14抗体。

Figure4：BSI-EG35与细胞膜上的小鼠PD1有很高的亲和力（EC50＝1nM）。

Figure5：与体外结果一致，BSI-EG35抗体在MC38同源肿瘤动物模型中的肿瘤抑制作用明显优于大鼠抗小鼠PD1的抗体RMP1-14。

Table3 列出了BSI-EG35与RMP1-14的详细对比。

综上所述，我们开发的小鼠抗小鼠PD1抗体BSI-EG35显著优于当前使用的大鼠抗小鼠PD1抗体RMP1-14。不同于RMP 1-14，BSI-EG35是一种具备多物种广泛交叉反应的抗PD1抗体，不仅可以用于体内同源小鼠模型的PD1抗体药物研究，而且可以同时进行体外PD1靶点多物种的功能测评。