达比加群酯

服务名称 ：甲磺酸达比加群酯技术转让

提供商 ：东亚信德

甲磺酸达比加群酯

【英文名】Dabigatran etexilate

【化 学 名】3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
　　N-[2-[4-[N-(Hexyloxycarbonyl)amidino]phenylaminomethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl]-N-(2-pyridyl)-beta-alanine ethyl ester
【规 格】75mg，150mg，胶囊
【注册分类】3+6类。
【用法用量】
（1）对有CrCl >30 mL/min患者：150 mg口服，每天2次
（2）对有CrCl 15-30 mL/min患者：75 mg口服，每天2次
（3）指导患者不要咀嚼，弄碎，或打开胶囊
（4）复习对转换至或从其它口服或非肠道抗凝剂的建议
（5）当可能时在损伤性或手术操作前暂时停止PRADAXA，然后立即在开始
【转让标的】原料药工艺/临床批件。
【制备成本】约0.5万/kg
【研发公司】德国勃林格殷格翰
【知识产权】德国Boehringer Ingelheim 公司研发，2008年，首次在德国和英国，2010年在美国上市，2011年在日本上市。国内无上市和进口。
【用 途】用于心房颤动患者中风及血栓的预防，PRADAXA是一种直接凝血酶抑制剂适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。
【物化性质】
本品为类白色结晶性粉末
【国外市场】
2010年10月19日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Pradaxa(Dabigatran Etexilate)胶囊的NDA，该药用于心房颤动患者中风及血栓的预防。
　　在美国约有二百万心房颤动患者，此病容易形成血栓，而血栓流入大脑后会有很高的中风风险，Pradaxa是通过抑制凝血酶而起作用的抗凝剂。通过与抗凝剂warfarin（华法林）的临床对比研究试验显示，使用Pradaxa的患者具有更低的中风风险。
　　与其他抗凝血药物一样，Pradaxa最常见的不良反应是出血，严重可能危及生命，此外还有消化不良，胃痛恶心、胃灼烧、胃胀等胃肠道不良反应。由于其有严重出血的风险，每个Pradaxa处方都要给患者发放用药指导。
　　Pradaxa由Boehringer Ingelheim生产，有75mg和150mg的两种剂量的胶囊。
美国FDA批准Pradaxa(达比加群酯[dabigatran etexilate])胶囊
美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血.
心房颤动累及超过200万美国人，涉及心脏上面两个腔室非常迅速和不协调收缩(心房)和心律异常的最常见类型之一。
Pradaxa是一种抗凝剂通过抑制凝血酶起作用，一种涉及血液凝固的酶。在一项临床试验比较Pradaxa与抗凝剂华法林[warfarin]研究Pradaxa的安全性和有效性。
市场优势与风险概述：随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，现行抗凝金标准药物已经不应适应和满足这些需求。陆续改善的新药物获准上市是一种必然趋势，所以预计抗凝血药的市场结构将发生变化。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂。
市场容量:抗凝血药物的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。而垄断半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代，并淡出市场。
北京东亚信德药物研究有限公司市场部分析竞争产品:从各种品种份额上看，2005年排名前五位的品种的市场份额为80.70%，2009年排名前五位品种的市场份额为84.76%，可见该市场的集中度处于逐年上升趋势。
2005-2009抗血栓药物主要品种医院市场份额变换

排名	药品名称	2005年	2006年	2007年	2008年	2009年
1	硫酸氢氯吡格雷	24.34%	35.57%	38.47%	43.76%	45.83%	↑
2	奥扎格雷钠	14.74%	15.53%	16.86%	14.64%	13.76%	↑↑↓↑
3	低分子肝素钙	5.52%	10.43%	9.29%	10.76%	11.32%	↑↓↑↑
4	低分子肝素钠	23.93%	13.05%	12.56%	9.99%	9.53%	↓
5	蚓激酶	12.17%	8.10%	6.30%	4.42%	4.33%	↓

本工艺目前已经达到车间中试规模，产品进行了结构确证，结构完全正确。国内目前无厂家进行申报注册。公司欲寻求药企合作，协助药企开发注册本品。
达比加群酯于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致
死性血栓预防领域一项重大进展，具有里程碑意义。
　　达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran.dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
　　达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6.5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%.药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全（肌酐清除率<50ml／min>可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。dabigatran的清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统，而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。
　　达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。
【研究进度】
a、进行了中试工艺优化工作，可先到厂家进行工艺交接。
b、质量研究工作进行中。
c、制剂工艺进行了主要参数的确定与优化。