文献支持代谢模型 肥胖模型 糖尿病小鼠模型

提供商 ：江苏集萃药康生物科技股份有限公司

服务名称 ：代谢模型

一、肥胖模型
肥胖是受饮食、环境和遗传等多种因素影响的一类代谢异常性疾病，除体重的增加外可能还导致糖尿病、高血压、高血脂、心脏病等一系列并发症。为深入研究肥胖机制和评价相关治疗药物，集萃药康开发了一系列肥胖小鼠模型，包括饮食诱导的肥胖模型和基因突变导致的自发肥胖模型。

1.DIO模型
DIO小鼠是指由高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，由于摄入过多脂肪酸，使体内脂肪合成增加并过度积累引起肥胖。集萃药康在C57BL/6JGpt小鼠5周龄时用60%高脂饲料喂养，进行诱导造模。此品系小鼠可表现出明显的体重增加，血糖升高、胰岛素水平下降及葡萄糖耐受受损等肥胖和糖尿病相关症状，可用于研究糖尿病、炎症、脂肪肝等代谢类疾病。
2.B6-ob模型
Leptin（瘦素）是一种由脂肪组织分泌的蛋白质荷尔蒙，由Lep基因（通常称Ob基因）编码，该基因纯合突变可导致小鼠脂肪细胞的数量和体积增加，饮食过多，短暂的高血糖，葡萄糖耐受不良和血浆胰岛素升高。集萃药康采用基因编辑技术和囊胚注射技术，得到Lep基因移码突变的小鼠模型。纯合子小鼠大约4周开始出现肥胖表型，可达野生型小鼠体重的3倍，可用于肥胖症研究。纯合子小鼠血糖在12周以前略高于对照组，之后恢复正常，是早期高血糖模型。该品系可用于模拟II型糖尿病、I期和II期肥胖症。
3.B6-Alms1-del小鼠
Alms1 (ALMS1, centrosome and basal body associated protein)基因编码的蛋白能够影响细胞内微管结构的形成，尤其是对纤毛结构的形成和稳定具有重要的作用。在人类中Alms1 基因的缺失会导致Alström综合征的发生，患有Alström综合征的人群会发生儿童肥胖、发育迟缓、高血脂症、心肌疾病及2型糖尿病等代谢综合征，并伴随有失明和神经性失聪等症状。研究表明，当Alms1基因在小鼠体内缺失时，小鼠有摄食量增加，易肥胖的表型特征，并易患高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等代谢型疾病。集萃药康运用基因编辑技术对鼠源Alms1基因的8号外显子特定的序列造成11bp的碱基缺失，使小鼠Alms1基因提前终止翻译，从而形成具有肥胖、糖尿病及非酒精性脂肪肝病综合表型的Alms1 KO小鼠疾病模型。该模型可广泛用于评价治疗肥胖、糖尿病及非酒精性脂肪肝病药物的药效和毒性，并成为应用于代谢型疾病机制研究的良好动物模型。
应用领域
1、肥胖/糖尿病等代谢型疾病机制研究；
2、肥胖/糖尿病等代谢型疾病相关药效评价；
3、代谢疾病所引起的相关并发症的药效评价。
 

• 糖尿病模型

糖尿病是一类由遗传、环境、免疫等因素导致胰岛功能减退，胰岛素抵抗等，进而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱的常见疾病。糖尿病主要分为I型糖尿病和Ⅱ型糖尿病及其他特殊类型的糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病在糖尿病患者中所占的比例较大，约为90%左右。集萃药康通过基因编辑技术及饮食诱导造模方法构建了相应的糖尿病模型，用于疾病机制研究及药物评价。

1. BKS-db模型

瘦素受体基因（Obese Gene Receptor, OB-R）又称为糖尿病基因（Diabetes Gene, db），瘦素受体（leptin receptor, Lepr）与肥胖、高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱等之间有密切关系。该疾病病程受基因背景影响很大。集萃药康利用基因编辑技术和胚胎注射技术构建Lepr基因突变小鼠。通过对该品系纯合子的血糖监测发现，其血糖水平与野生对照相比呈显著性差异，可用于II型糖尿病研究。

应用领域
1、糖尿病和肥胖症的研究
2、内分泌缺陷研究
3、代谢研究
4、生殖生物学研究

三、高血脂症模型
随着生活水平的提高，人们饮食结构的改变，高脂血症（ hyperlipidemia，HLP）发病率越来越高，HLP 严重危害着人类的身体健康，因为长期血脂过高会引发机体代谢紊乱，进而产生动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等心脑血管疾病。因此，对高脂血症的预防和相关治疗药物开发尤为重要。集萃药康为此开发出了相应的疾病模型，用于高血脂症研究及降脂药物开发。
1.APOE KO模型
APOE（apolipoprotein E）是载脂蛋白E，一种脂肪结合蛋白（载脂蛋白），乳糜微粒和中密度脂蛋白（IDLs）的一部分。APOE主要负责运输脂蛋白、脂溶性维生素及胆固醇。外周组织中，APOE主要由肝脏和巨噬细胞产生，并介导胆固醇代谢。中枢神经系统中，APOE主要由星形胶质细胞产生，通过APOE受体将胆固醇转运到神经元。此外APOE是大脑中的主要胆固醇载体。
大量文献表明，APOE完全缺失的小鼠血浆中的乳糜微滴、VLDL及LDL清除能力会受损，胆固醇含量会显著升高。Apoe基因剔除小鼠对胆固醇极敏感，胆固醇进入血浆后发生累积，约3月龄时即在靠近主动脉处出现脂肪纹，并随着年龄增长而加剧，形成动脉粥样硬化前期病变。集萃药康采用基因编辑技术将C57BL/6小鼠Apoe基因敲除，建立Apoe敲除小鼠模型。该品系不表达APOE蛋白，血脂浓度显著升高，饲喂高脂饲料会发生早期动脉粥样硬化，可用于心血管疾病及阿尔兹海默症的研究。
2.Ldlr KO模型
LDLR（Low-Density Lipoprotein Receptor）又称LDL受体，属于低密度脂蛋白受体家族。低密度脂蛋白受体（Ldlr）可清除血浆中低密度脂蛋白（LDL）和中间密度脂蛋白（IDL）, 从而调节血浆胆固醇的水平。有研究标明，Ldlr基因缺陷的小鼠血浆总胆固醇水平高于野生型两倍，低密度脂蛋白受体能灵敏的反应出高胆固醇血症。另外，也有研究标明，小鼠体内过表达Ldlr基因能抑制高胆固醇饮食引起的血浆高胆固醇症。Ldlr基因缺陷小鼠模型对研究糖尿病肾病，动脉粥样硬化高脂血症和高血糖的研究具有重要的临床意义。集萃药康采用基因编辑技术将C57BL/6小鼠的Ldlr基因敲除，构建Ldlr敲除小鼠模型，不表达LDLR蛋白，血脂浓度显著升高，饲喂高脂饲料会发生早期动脉粥样硬化
应用领域
1、心血管疾病研究：动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂症
2、脂代谢研究
3、高血脂治疗药物的筛选及AS诊断试剂盒开发

品系列表

品系简称	品系名称	品系编号	品系类型	品系特点	适应症
DIO	C57BL/6JGpt DIO	T002040	饮食诱导	B6小鼠在5周龄时用60%高脂饮食诱导出现中度肥胖和轻度胰岛素抵抗。	肥胖
B6-OB	B6/JGpt-Lepem1Cd25/Gpt	T001461	Cas9-KO	在B6小鼠上敲除Lep基因，出现严重的病态肥胖、血糖短暂轻度升高胰岛代偿性增大及重度胰岛素抵抗，伴随轻微并发症。	肥胖、早期Ⅱ型糖尿病（轻度）
B6-Alms1-del	B6/JGpt-Alms1em1Cin(c.3802-3812)/Gpt	T017633	Knock-in（TM）	B6小鼠Alms1基因8号外显子特定的序列造成11bp的碱基缺失，使小鼠Alms1基因提前终止翻译，从而形成肥胖、糖尿病及非酒精性脂肪肝病等综合表型。	肥胖、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病
BKS-db	BKS-Leprem2Cd479/Gpt	T002407	Knockout	在BKS小鼠上敲除Lepr基因 出现严重的病态肥胖、血糖明显且持续升高、胰岛损伤且萎缩，出现重度胰岛素抵抗、严重的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病。	Ⅱ型糖尿病
NOD	NOD/ShiLtJGpt	N000235	近交系	NOD/LtJGpt小鼠的糖尿病特征是胰岛炎，白细胞浸润胰岛。NOD/LtJGpt雌性小鼠比雄性小鼠更广泛的使用，因为IDDM症状的发作更早。30周雌鼠发病率约达70%。	Ⅰ型糖尿病
Apoe KO	B6/JGpt-Apoeem1Cd82/Gpt	T001458	Cas9-KO	在B6小鼠上敲除Apoe基因，血脂浓度显著升高，饲喂高脂饲料会发生早期动脉粥样硬化；学习记忆能力出现障碍。	动脉粥样硬化
Ldlr KO	B6/JNju-Ldlrem1Cd82/Nju	T001464T	Cas9-KO	在B6小鼠上敲除LDLR基因，血脂浓度显著升高，饲喂高脂饲料会发生早期动脉粥样硬化。	血脂紊乱
B6-hPCSK9	B6/JGpt-Pcsk9em1Cin(hPCSK9)/Gpt	T015765	Knockin(KI)	将B6小鼠的PCSK9替换为相应的人源PCSK9，获得B6-hPCSK9人源化小鼠，经高胆固醇饲料喂养后可发生高血脂症。	高血脂症