胰岛素类似物是与常规胰岛素非常相似的分子，但有改进的药代动力学参数。这些化合物被糖尿病患者用来调节他们的血糖水平。

长期和短期作用的胰岛素类似物已经被开发出来，因此这些水平可以在白天精确地调节，并且在体力活动或食物摄入后不会有太多的波动。

胰岛素类似物(以及正常的胰岛素)是生长因子，除了预期的代谢效应，也触发细胞分裂。这种对细胞分裂的不利影响是一个主要的安全问题，如果胰岛素类似物触发细胞分裂活性的显著增加，可能导致肿瘤生长并诱发癌症。

目前，长期使用的化合物正在大鼠和小鼠中以最大可耐受剂量进行终生体内实验，并以统计学为重点。

然而，啮齿类动物并不是黄金标准。它们对药物疗法比人类更敏感，因此在这些啮齿动物生命的最后阶段，经过长期测试的药物中有一半会诱发与人类无关的肿瘤。

2002年，欧洲药监局提出了新的胰岛素类似物检测策略(EMA, 2002)，其中对这些生物技术衍生药物的临床前安全性评价应侧重于预期致癌作用的作用机制。此外，还鼓励使用适应的动物模型，以增加这些慢性啮齿动物实验的人类临床相关性。

在我们的研究中，我们使用了一种特殊的小鼠模型，p53R270H/+WAPCre，由于抑癌基因p53的点突变而得名;一种与人类李弗罗梅尼癌症综合征基因热点相对应的基因。

由于WAPCre系统，该位点突变只在小鼠乳腺中活跃，在1岁左右，该菌株会自发地发展为人类相关乳腺肿瘤。

我们经常将这些小鼠模型暴露在类胰岛素分子中。频繁注射两种模型化合物AspB10和胰岛素样生长因子-1 (IGF1)后，肿瘤表达明显下降，这两种模型化合物均与大鼠乳腺肿瘤相关。

AspB10，也被称为X10，是一种早期的胰岛素类似物，由于增强了IGF1R的结合亲和力，具有启动细胞分裂的强大潜力。IGF1是IGF1R的天然配体，该受体在细胞分裂信号传导中发挥重要作用。

在体外检测中，甘精胰岛素与常规胰岛素相比，对IGF1R的结合亲和力增强，细胞分裂潜力增加。很少有流行病学研究表明甘精胰岛素具有潜在的致癌作用，而啮齿类动物的研究反驳了这些发现。我们选择在我们的模型中测试甘精。

在我们的研究中，甘精治疗对乳腺肿瘤的发展没有影响，因为它可以迅速降解为活性代谢物，细胞分裂活性低。

我们的病理筛查显示，肿瘤类型在这个小鼠模型中不受常规刺激与各种胰岛素样分子的影响。然而，蛋白表达分析显示，受体水平(胰岛素受体和IGF1R)受到影响。

此外，与对照组相比，参与细胞存活和增殖的特异性酶AKT的活性升高。最有趣的是，只有慢性甘精、X10和IGF1治疗导致另一种参与细胞分裂的酶ERK的高水平激活，而胰岛素和对照治疗都没有任何效果。这说明后者乳腺细胞酶活性的增加可能是胰岛素类似物反复治疗导致肿瘤形成的原因。

既然甘精胰岛素上市已经超过十年了，还需要更多的研究来确定甘精胰岛素和患癌症的可能风险之间的关系。

目前我们将基于rnasequencase的转录组技术应用于所有肿瘤，以揭示不同治疗组的基因表达差异以及肿瘤突变谱。

这样的分析对于理解胰岛素类似物的作用模式和确定使用者是否有任何增加的患癌症的风险是必要的。我们希望这类研究有助于在大量患者中持续安全使用胰岛素类似物。