癌症是全人类所面临的最大健康风险之一，全球范围内每年都有数以万计的患者因此丧生。

2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国和日本的两位免疫学家，以表彰他们「在癌症治疗的免疫负调控领域所做出的卓越贡献」。

如今，作为最终攻克癌症的希望之一，免疫治疗已经成为了该领域的研究热点，为肿瘤患者带来了更多的福音和希望，开创了全新的癌症诊疗手段。

在免疫研究中，自然杀伤细胞 (Natural killer，NK) 是关键的先天免疫细胞，可提供抵御病毒感染和癌症的第一道防线。

尽管 NK 细胞可以区分「自身」和「非自身」，识别异常细胞并实时消除转化的细胞和恶性肿瘤，但肿瘤发展出多种策略可以逃脱 NK 细胞的攻击。

2019 年 10 月 21 日，中国科学技术大学生命学院魏海明教授和田志刚教授课题组与安徽医科大学第一附属医院钱叶本主任合作，在 Nature Immunology 在线发表一份题为《Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance》的文章，该研究首次从代谢的角度揭示线粒体碎片化能够阻止 NK 细胞发挥其抗肿瘤功能，阐明了一种肿瘤免疫逃逸新机制，为提高 NK 细胞的肿瘤免疫治疗提供新策略和新靶标。

图片来源：Nature Immunology

该研究中，研究人员发现肝癌患者的肿瘤浸润 NK 细胞中存在着明显的线粒体碎片化，其细胞质中具有形态较小、破碎的线粒体，而肿瘤外部的肝 NK 细胞以及周围的 NK 细胞具有正常的大的管状线粒体。

通过进一步探究其机理，发现低氧是诱导 NK 细胞线粒体碎片化的原因，低氧能够持续激活肿瘤微环境 NK 细胞的 mTOR-Drp1 信号，导致线粒体过度碎片化，造成 NK 细胞活性降，使肿瘤逃避 NK 细胞介导的免疫监测，削弱其抗肿瘤活性。

在肝癌病人中，肿瘤微环境的低氧程度与其组织内 NK 浸润细胞数量成反比，使用 mTOR 或 Drp1 抑制剂预处理，肿瘤微环境中 NK 细胞线粒体形态与呼吸效应都能得到明显改善，抗肿瘤能力也显著增强。

文章思路

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1、肝癌患者中 NK 细胞存在明显线粒体碎片化，通过剖析其机理，发现低氧是诱导 NK 细胞线粒体碎片化的原因。

肿瘤介导的免疫逃逸针对的是免疫细胞的不同亚群，并通过多种机制（包括免疫抑制因子的分泌以及受体的抑制和激活失衡）进行，这些机制已被证明有助于肿瘤的发展。

该研究中，就代谢而言，线粒体碎片化阻止 NK 细胞发挥抗肿瘤功能。低氧被证明是 NK 细胞内线粒体碎片化的关键促发因素。因此，低氧应该被认为是肿瘤中产生的一种免疫抑制因子，以促使免疫逃逸。

综上所述，该研究结果突出了针对肿瘤尤其是与严重缺氧相关的肿瘤的免疫逃逸的新机制。

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2、低氧能够持续激活肿瘤微环境 NK 细胞的 mTOR-Drp1 信号，导致线粒体过度碎片化。

mTOR 是细胞代谢的关键调节剂，在免疫反应中具有重要作用。

该研究发现，mTOR 的过度激活会诱导 Drp1 磷酸化，从而导致 NK 细胞中的线粒体碎片化。

在 NK 细胞敲除的小鼠中，组成型 mTOR 激活导致 NK 细胞数量减少，发育停滞，未成熟阶段的细胞增殖减弱以及抗肿瘤活性的丧失。通过抑制 mTOR 增强自噬活性可促进 NK 细胞中抗原特异性存活和记忆形成。mTOR 缺乏对 NK 细胞的增殖，成熟和激活有很大影响。

因此，最佳的 mTOR 活性对于 NK 细胞的分化，存活和抗肿瘤功能很重要。

由于缺氧肿瘤微环境的持续压力而导致的 mTOR 信号的持续过度活化可能是线粒体碎片化的主要驱动力，并且是 NK 细胞中抗肿瘤能力降低的关键。

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3、mTOR 或 Drp1 抑制剂预处理后，肿瘤微环境中 NK 细胞线粒体形态与呼吸效应都能得到明显改善。

通过 mdivi- 1 处理恢复线粒体形态并降低 Drp1 表达可改善 NK 细胞在体内外的抗肿瘤能力。Mdivi- 1 是一种广泛使用的裂变抑制剂，可选择性靶向 Dyn 并减弱 Drp1 的自组装。

用适当剂量的 mdivi- 1 进行预处理可以通过抑制线粒体外膜的通透性并减少细胞色素 c 依赖 Bax / Bak 的线粒体释放来帮助细胞存活，也揭示线粒体分裂抑制剂在线粒体形态异常的疾病中具有治疗潜力。

因此，Drp1 抑制剂可通过恢复 NK 细胞而具有治疗肿瘤的作用，但需要进一步研究以确定最佳剂量并评估毒性诱导的组织损伤。

图片来源：论文原文

天然杀伤（NK）细胞在肿瘤监测中起关键作用，缺氧的肿瘤微环境驱使 NK 细胞中雷帕霉素 - GTPase 动力蛋白相关蛋白 1（mTOR-Drp1）的机械靶标持续活化，导致线粒体过度分裂成碎片。

相反，线粒体碎片化的抑制改善了线粒体的代谢，存活能力和 NK 细胞的抗肿瘤效应。

综上所述，这些数据揭示了免疫逃逸的机制，该机制可能是可靶向的，并且可以激发基于 NK 细胞的癌症治疗。