奥美克松钠的作用机制与默克的 Bridion 类似。Bridion 用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵的作用,是首个具有高度选择性的肌松药拮抗剂,被业内认为是近年来麻醉药领域的重大进展。
虽然 Bridion 早在 2008 年就在欧洲获批上市,但 FDA 发现使用 Bridion 的患者会出现严重的超/过敏反应而多次拒绝了其上市申请。Bridion 药效已经能够得到了广泛认可,但其安全性存在问题,这就使得研制安全性更好的 me-better 药物具有了很重要的临床和商业价值。
但针对 Bridion 的 me-better 药物开发在临床前研究中遇到了严重挑战——Bridion 在哺乳动物上的过敏反应并不明显。在此前跟中国食品药品鉴定研究院的合作研究中,我们发现用斑马鱼模型可以很好地来定量评价 Tween-80 引起的类过敏反应(Yang, R., Q. C. Lao, et al. Tween-80 and impurity induce anaphylactoid reaction in zebrafish. J Appl Toxicol , 2015, 35(3): 295-301)。
随后,我们发现用斑马鱼类过敏反应检测模型同样可以检测不含 Tween-80 的中药注射剂引起的类过敏反应,结果与临床数据高度一致。
因此,我们开始与合作方一起尝试用斑马鱼模型来评价 Bridion 引起的过敏反应,以期打破在开发安全性更好的高度选择性肌松药拮抗剂的过程中所遇到的动物模型瓶颈。
天眷有心人,我们在斑马鱼模型上成功检测到了 Bridion 引起的过敏反应,且具有很好的剂量依赖性,这使得比较候选化合物(药物)与 Bridion 的诱发过敏风险比较在动物模型上成为了可能。奥美克松钠的相关数据这里就不透露了,好戏才刚刚开始!
另一个新药血管生成抑肽 FpAT 是由北京市肿瘤防治研究所生化与分子生物学实验室在胃癌患者血清中发现的、由 15 个氨基酸组成的人内源性多肽,其申报适应症为抗肿瘤。
该肽可特异进入血管内皮细胞,通过抑制内皮细胞的增殖、迁移及促凋亡等抑制血管的生成,进而发挥抗肿瘤作用,其分子机制可能与抑制鞘氨醇激酶活性有关。FpAT 属于特殊审评品种,从申请临床到获批临床历时 14 个月。
与传统的鸡胚尿囊膜、小鼠角膜实验相比,斑马鱼更加便捷、快速、高效,而且结果定量分析的准确度更高。
目前多个出于临床试验阶段的抗血管生成靶向候选抗癌药如 SU5416、SU6668、TNP470、SU4312 和 AG1478 等均对斑马鱼的血管形成有显著的抑制效果。用斑马鱼筛选发现具有血管形成抑制活性的中药单体化合物也有很多,如靛玉红、呋喃二烯等。
同时,一些靠现有方法很难解决的药效和安全性评价模型可以通过斑马鱼来解决,打破实验技术方面的瓶颈和束缚;另外,利用斑马鱼模型,我们可以在一些特定靶向药物的开发上采用新的研发模式,从斑马鱼筛选开始,将活性与安全性较好候选化合物筛选出来后,同时开展体外机制研究和哺乳动物体内实验,通过这种模式,可以大幅缩短早期研发周期、节省研发成本、提高药物发现的成功率。
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